急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征
急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征
【概念】
ALI/ARDS是指由心源性以外的各种肺内、外致病因素导致的急性、进行性呼吸衰竭。其主要病理特征为由于肺微血管通透性增高，肺泡渗出富含蛋白质的液体，进而导致肺水肿及透明膜形成，可伴有肺间质纤维化。病理生理改变以肺容积减少、肺顺应性降低和严重通气/血流比例失调为主。临床表现为呼吸窘迫和顽固性低氧血症，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。
ALI和ARDS为同一疾病过程的两个阶段，ALI代表早期和病情相对较轻的阶段，而ARDS代表后期病情较严重的阶段，55%的ALI在3天内会进展成为ARDS。ALI概念的提出主要有三个意义：①强调了ARDS的发病是一个动态过程。致病因子通过直接损伤，或通过机体炎症反应过程中细胞和相应介质间接损伤肺毛细血管内皮和肺泡上皮，形成ALI，逐渐发展为典型的ARDS。②可在ALI阶段进行早期治疗，提高临床疗效。③按不同发展阶段对患者进行分类（严重性分级），有利于判断临床疗效。
在第二次世界大战的伤员中，人们首次认识了急性呼吸窘迫综合征，当时被称为“创伤性湿肺”。自从1967年《Lancet》杂志发表了一篇关于12名ARDS患者的描述性报道以来，ARDS受到了重视。1972年开始将这种综合征称为成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratorydistresssyndrome，ARDS)，以便与新生儿的呼吸窘迫综合征相区别。然而多年的临床实践表明，该综合征绝不仅限于成人，已有大量儿童和青少年患病的报道，故已将这种呼吸衰竭按其发病特点正式改称为急性呼吸窘迫综合征，其英文缩写“ARDS”中的“A”代表“急性的(acute)”。
【病因和发病机制】
（一）病因
引起ALI/ARDS的原因或高危因素很多，可以分为肺内因素（直接因素）和肺外因素（间接因素）。肺内因素是指对肺的直接损伤，包括：①化学性因素，如吸入毒气、烟尘、胃内容物及氧中毒等；②物理性因素，如肺挫伤、放射性损伤等；③生物性因素，如重症肺炎。肺外因素包括严重休克、感染中毒症、严重非胸部创伤、大面积烧伤、大量输血、急性胰腺炎、药物或麻醉品中毒等（表2-15-1）。
在导致直接肺损伤的原因中，国外报道胃内容物吸入占首位，而国内以重症肺炎为主要原因。若同时存在一种以上的危险因素，对ALI/ARDS的发生具有叠加作用。
（二）发病机制
急性肺损伤的发病机制尚未完全阐明。除有些致病因素对肺泡膜的直接损伤外，更重要的是多种炎症细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、血小板）及其释放的炎性介质和细胞因子间接介导的肺炎症反应，最终引起肺泡膜损伤、毛细血管通透性增加和微血栓形成；并可造成肺泡上皮损伤，表面活性物质减少或消失，加重肺水肿和肺不张，从而引起肺的氧合功能障碍，导致顽固性低氧血症。
目前参与ALI/ARDS发病过程的细胞学与分子生物学机制，尚有待深入研究。中性粒细胞在肺内聚集、激活，并通过“呼吸爆发”释放氧自由基、蛋白酶和炎性介质，以及巨噬细胞、肺毛细血管内皮细胞的参与是ALI/ARDS发病的重要细胞学机制。生理情况下，衰老的中性粒细胞以凋亡的形式被吞噬细胞清除，但目前研究发现，很多导致ALI发生的因素能够延迟中性粒细胞凋亡，使中性粒细胞持续发挥作用，引起过度和失控的炎症反应，因此促进中性粒细胞凋亡有可能成为ALI/ARDS颇具希望的治疗手段之一。除中性粒细胞外，巨噬细胞及血管内皮细胞可分泌肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)等炎性介质，对启动早期炎症反应与维持炎症反应起重要作用。
肺内炎性介质和抗炎介质的平衡失调，是ALI/ARDS发生、发展的关键环节。除炎性介质增加外，还有IL-4、IL-10、IL-13等抗炎介质释放不足。新近研究表明，体内一些神经肽/激素也在ALI、ARDS中具有一定的抗炎作用，如胆囊收缩素(eholecystokinin，CCK)、血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide，VIP)和生长激素等。因此加强对体内保护性机制的研究，实现炎性介质与抗炎介质的平衡亦十分重要。
随着系统性炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SJRS）和代偿性抗炎症反应综合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome，CARS)概念的提出，使人们对炎症这一基本病理生理过程的认识更为深刻。SIRS即指机体失控的自我持续放大和自我破坏的炎症反应；CARS是指与SIRS同时启动的一系列内源性抗炎介质和抗炎性内分泌激素引起的抗炎反应。如果SIRS和CARS在病变发展过程中出现平衡失调，则会导致MODS。目前人们已经逐渐认识到ALI/ARDS是MODS发生时最早或最常出现的器官表现。
【病理】
ARDS的主要病理改变是肺广泛性充血水肿和肺泡内透明膜形成。病理过程可分为三个阶段：渗出期、增生期和纤维化期，三个阶段常重叠存在。ARDS肺组织的大体表现为肺呈暗红或暗紫红的肝样变，可见水肿、出血，重量明显增加，切面有液体渗出，故有“湿肺”之称。显微镜下可见肺微血管充血、出血、微血栓形成，肺间质和肺泡内有富含蛋白质的水肿液及炎症细胞浸润。约经72小时后，由凝结的血浆蛋白、细胞碎片、纤维素及残余的肺表面活性物质混合形成透明膜，伴灶性或大片肺泡萎陷。可见I型肺泡上皮受损坏死。经1～3周以后，逐渐过渡到增生期和纤维化期。可见Ⅱ型肺泡上皮、成纤维细胞增生和胶原沉积。部分肺泡的透明膜经吸收消散而修复，亦可有部分形成纤维化。ARDS患者容易合并肺部继发感染，可形成肿小脓肿等炎症改变。
【病理生理】
由于肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，肺泡膜通透性增加，引起肺间质和肺泡水肿；肺表面活性物质减少，导致小气道陷闭和肺泡萎陷不张。通过CT观察发现，ALI/ARDS肺形态改变具有两个特点，一是肺水肿和肺不张在肺内呈“不均一”分布，即在重力依赖区(dependentregions，仰卧位时靠近背部的肺区)以肺水肿和肺不张为主，通气功能极差，而在非重力依赖区（non-dependentregions，仰卧位时靠近胸前壁的肺区）的肺泡通气功能基本正常；二是由于肺水肿和肺泡萎陷，使功能残气量和有效参与气体交换的肺泡数量减少，因而称ALI/ARDS肺为“婴儿肺(babylung)”或“小肺(smalllung)”。上述病理和肺形态改变引起严重通气/血流比例失调、肺内分流和弥散障碍，造成顽固性低氧血症和呼吸窘迫。呼吸窘迫的发生机制主要有：①低氧血症刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性刺激呼吸中枢，产生过度通气；②肺充血、水肿刺激毛细血管旁J感受器，反射性使呼吸加深、加快，导致呼吸窘迫。由于呼吸的代偿，PaCO↓2最初可以表现降低或正常。极端严重者，由于肺通气量减少以及呼吸窘迫加重呼吸肌疲劳，可发生高碳酸血症。
【临床表现】
ALI/ARDS多于原发病起病后5天内发生，约半数发生于24小时内。除原发病的相应证症状和体征外，最早出现的症状是呼吸加快，并呈进行性加重的呼吸困难、发绀，常伴有烦躁、焦虑、出汗等。其呼吸困难的特点是呼吸深快、费力，患者常感到胸廓紧束、严重憋气，即呼吸窘迫，不能用通常的吸氧疗法改善，亦不能用其他原发心肺疾病（如气胸、肺气肿、肺不张、肺炎、心力衰竭）解释。早期体征可无异常，或仅在双肺闻及少量细湿啰音；后期多可闻及水泡音，可有管状呼吸音。
【实验室及其他检查】
（一）X线胸片
早期可无异常，或呈轻度间质改变，表现为边缘模糊的肺纹理增多。继之出现斑片状以至融合成大片状的浸润阴影，大片阴影中可见支气管充气征(图2-151)。其演变过程符合肺水肿的特点，快速多变；后期可出现肺间质纤维化的改变。
（二）动脉血气分析
典型的改变为PaO↓2降低，PaCO↓2降低，pH升高。根据动脉血气分析和吸入氧浓度可计算肺氧合功能指标，如肺泡-动脉氧分压差[p↓（(A-a))O↓2]、肺内分流(QS/QT)、呼吸指数[p↓（(A-a))O↓2]、PaO↓2/FiO↓2等指标，对建立诊断、严重性分级和疗效评价等均有重要意义。
目前在临床卜以PaO↓2/FiO↓2最为常用。其具体计算方法为PaO↓2的mmHg值除以吸入氧比例(FiO↓2，吸入氧的分数值），如某位患者在吸入40%氧（吸入氧比例为0.4）的条件下，PaO↓2为80mmHg，则PaO↓2/FiO↓2为80÷0.4=200。PaO↓2/FiO↓2降低是诊断ARDS的必要条件。正常值为400～500，在ALI时≤300，ARDS时≤200。
在早期，由于过度通气而出现呼碱，pH可高于正常，PaCO↓2低于正常。在后期，如果出现呼吸肌疲劳或合并代酸，则pH可低于正常，甚至出现PaCO↓2高于正常。
（三）床边肺功能监测
ARDS时肺顺应性降低，无效腔通气量比例(V↓D/V↓T)增加，但无呼气流速受限。顺应性的改变，对严重性评价和疗效判断有一定的意义。
（四）心脏超声和Swan-Ganz导管检查
有助于明确心脏情况和指导治疗。通过置入Swan-Ganz导管可测定肺动脉楔压(PAWP)，这是反映左心房压较可靠的指标。PAWP一般<12mmHg，若>18mmHg则支持左心衰竭的诊断。
【诊断】
中华医学会呼吸病学分会1999年制定的诊断标准如下：
1.有ALI/ARDS的高危因素。
2.急性起病、呼吸频数和（或）呼吸窘迫。
3.低氧血症：ALI时动脉血氧分压(PaO↓2)/吸入氧分数值(FiO↓2)≤300；ARDS时PaO↓2/FiO↓2≤200。
4.胸部X线检查显示两肺浸润阴影。
5.PAWP≤18mmHg或临床上能除外心源性肺水肿。
同时符合以上5项条件者，可以诊断ALI或ARDS。
【鉴别诊断】
上述ARDS的诊断标准并非特异性的，建立诊断时必须排除大片肺不张、自发性气胸、上气道阻塞、急性肺栓塞和心源性肺水肿等。通常能通过详细询问病史、体检和X线胸片等作出鉴别。心源性肺水肿患者卧位时呼吸困难加重，咳粉红色泡沫样痰，肺湿啰音多在肺底部，对强心、利尿等治疗效果较好；鉴别困难时，可通过测定PAWP、超声心动图检测心室功能等作出判断并指导此后的治疗。
【治疗】
治疗原则与一般急性呼吸衰竭相同。主要治疗措施包括：积极治疗原发病，氧疗，机械通气以及调节液体平衡等。
（一）原发病的治疗
是治疗ALI/ARDS首要原则和基础，应积极寻找原发病灶并予以彻底治疗。感染是导致ALI/ARDS的常见原因，也是ALI/ARDS的首位高危因素；而ALI/ARDS又易并发感染，所以对于所有患者都应怀疑感染的可能，除非有明确的其他导致ALI/ARDS的原因存在。治疗上宜选择广谱抗生素。
（二）纠正缺氧
采取有效措施，尽快提高PaO↓2。一般需高浓度给氧，使PaO↓2≥60mmHg或SaO↓2≥90%。轻症者可使用面罩给氧，但多数患者需使用机械通气。
（三）机械通气
尽管ARDS机械通气的指征尚无统一的标准，多数学者认为一旦诊断为ARDS，应尽早进行机械通气。ALI阶段的患者可试用无创正压通气，无效或病情加重时尽快气管插管或切开行有创机械通气。机械通气的目的是提供充分的通气和氧合，以支持器官功能。如前所述，由于ARDS肺病变具有“不均一性”和“小肺”的特点，当采用较大潮气量通气时，气体容易进入顺应性较好、位于非重力依赖区的肺泡，使这些肺泡过度扩张，造成肺泡上皮和血管内皮损伤，加重肺损伤；而萎陷的肺泡在通气过程中仍维持于萎陷状态，在局部扩张肺泡和萎陷肺泡之间产生剪切力，也可引起严重肺损伤。因此ARDS机械通气的关键在于：复张萎陷的肺泡并使其维持在开放状态，以增加肺容积和改善氧合，同时避免肺泡随呼吸周期反复开闭所造成的损伤。目前，ARDS的机械通气推荐采用肺保护性通气策略，主要措施包括给予合适水平的呼气末正压(PEEP)和小潮气量。
1.PEEP的调节适当水平的PEEP可使萎陷的小气道和肺泡再开放，防止肺泡随呼吸周期反复开闭，使呼气末肺容量增加，并可减轻肺损伤和肺泡水肿，从而改善肺泡弥散功能和通气/血流比例，减少肺内分流，达到改善氧合和肺顺应性的目的。但PEEP可增加胸内正压，减少回心血量，从而降低心排出量，并有加重肺损伤的潜在危险。因此在应用PEEP时应注意：①对血容量不足的患者，应补充足够的血容量以代偿回心血量的不足；同时不能过量，以免加重肺水肿。②从低水平开始，先用5cmH↓2O，逐渐增加至合适的水平，争取维持PaO↓2大于60mmHg而FiO↓2小于0.6。一般PEEP水平为8～18cmH↓2O。
2.小潮气量ARDS机械通气采用小潮气量，即6～8ml/kg，旨在将吸气平台压控制在30～35cmH↓2O以下，防止肺泡过度扩张。为保证小潮气量，可允许一定程度的CO↓2潴留和呼吸性酸中毒(pH7.25～7.30)。合并代谢性酸中毒时需适当补碱。
迄今为止，对ARDS患者机械通气时如何选择通气模式尚无统一的标准，压力控制通气可以保证气道吸气压不超过预设水平，避免呼吸机相关肺损伤，因而较容量控制通气更常用。其他可选的通气模式包括双相气道正压通气、反比通气、压力释放通气等，并可联用肺复张法(recruitmentmaneuver)、俯卧位通气等以进一步改善氧合。
（四）液体管理
为减轻肺水肿，应合理限制液体入量，以可允许的较低循环容量来维持有效循环，保持肺脏于相对“干”的状态。在血压稳定和保证组织器官灌注前提下，液体出入量宜轻度负平衡，可使用利尿药促进水肿的消退。关于补液性质尚存在争议，由于毛细血管通透性增加，胶体物质可渗至肺间质，所以在ARDS早期，除非有低蛋白血症，不宜输注胶体液。对于创伤出血多者，最好输新鲜血；用库存1周以上的血时，应加用微过滤器，以免发生微栓塞而加重ARDS。
（五）营养支持与监护
ARDS时机体处于高代谢状态，应补充足够的营养。静脉营养可引起感染和血栓形成等并发症，应提倡全胃肠营养，不仅可避免静脉营养的不足，而且能够保护胃肠黏膜，防止肠道菌群异位。ARDS患者应入住ICU，动态监测呼吸、循环、水电解质、酸碱平衡及其他重要脏器的功能，以便及时调整治疗方案。
（六）其他治疗
糖皮质激素、表面活性物质、鱼油和一氧化氮等在ALI/ARDS中的治疗价值尚不确定。
【预后】
对1967～1994年国际上正式发表的ARDS临床研究文献进行荟萃分析发现，3264例ARDS患者的病死率在50%左右。ALI/ARDS总体病死率在30%～70%，与其原发病和严重程度有关。由感染中毒症(sepsis)、合并骨髓移植或条件致病菌引起的肺炎预后极差，因创伤发生ARDS的患者与内科因素所致ARDS的患者相比，前者预后较好。老年患者（年龄超过60岁）预后不佳。单纯由于呼吸衰竭导致的死亡仅占所有死亡患者的16%，而49%的患者死于MODS。存活者大部分能完全恢复，部分遗留肺纤维化，但多不影响生活质量。