心血管疾病的溶栓、抗栓治疗

近年来大量的实验及临床研究表明，较多心血管疾病的病理及病理生理改变为非保护性（病理性）的血栓形成提供了条件。且一旦血栓形成，有时可使病情急剧恶化甚至导致死亡，如冠状动脉粥样硬化基础上的血栓形成而致急性心肌梗死;又如在慢性心房颤动时，心房内的血液淤滞形成血栓，在一定条件下可沿血流前行造成心外的器官栓塞，如脑梗死。因此，溶栓和防止血栓形成已成为心血管疾病治疗中非常重要的组成部分。

有关血栓形成及血栓溶解的相关因素及病理生理过程在血液系统疾病中已详述。本章仅就与心血管疾病有关的内容进行讨论。

第一节心血管疾病中常用的抗栓及溶栓药物

【抗栓（凝）药物】

凝血酶和血小板的作用是血栓形成中相互促进的两个主要环节。因此，抗栓治疗主要针对两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。动脉管腔小，压力高，血液流速快，剪切应力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，因此血小板在动脉血栓的形成过程中起着更大的作用，动脉血栓的防治应以抗血小板为主。静脉管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集；但易于触发、激活、启动内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓，其中血小板成分相对较少，静脉系统血栓的防治应主要针对凝血酶。但在许多情况下，理想的抗栓治疗可能需要同时使用抗凝和抗血小板药物，如在急性冠状动脉综合征时。

（一）抗凝药物分类

1．间接凝血酶抑制剂普通肝素、低分子肝素，主要是通过激活抗凝血酶Ⅲ发挥抗凝作用；

2．直接凝血酶抑制剂重组水蛭素及其衍生物等，直接抑制凝血酶的活性；

3．凝血酶生成抑制剂因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅶa抑制剂，组织因子途径抑制物等，这类药物只抑制凝血酶的产生;

4．重组内源性抗凝剂活化的蛋白C、抗凝血酶、肝素辅因子Ⅱ等；

5．凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗肽;

6．维生素K依赖性抗凝剂抑制肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的活化，主要有香豆素类，如华法林;

7．去纤维蛋白原制剂去纤酶等。

（二）抗血小板药物及其分类

抗血小板药物主要是通过不同的途径或针对不同的靶点降低血小板的黏附和聚集功能，从而减少血栓形成的发生率。

1．抑制血小板花生四烯酸代谢

(1)环氧化酶抑制剂以阿司匹林为代表，为目前使用最广泛的抗血小板聚集的药物;

(2)血栓素A↓2(TXA↓2)合成酶抑制剂和TXA↓2受体拮抗剂等；

2．血小板膜受体拮抗剂

(1)血小板ADP受体拮抗剂；氯吡格雷、噻氯匹定；

(2)血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂：阿昔单抗、替罗非班等；

(3)其他如血小板GPⅠb受体拮抗剂、血小板血清素受体拮抗剂及血小板凝血酶受体拮抗剂等，目前尚未在临床上广泛应用。

3．增加血小板内环腺苷酸(cAMP)的药物前列环素(PGI↓2)、前列腺素E↓1及其衍生物、双嘧达莫、西洛他唑等。

【纤溶药物】

溶栓药物(thrombolytic)应该称为纤溶药物(fibrinolytic)更为确切，因为所有这些药物都是纤溶酶原激活剂，进入体内激活纤溶酶原形成纤溶酶，使纤维蛋白降解，溶解已形成的纤维蛋白血栓，同时不同程度的降解纤维蛋白原。纤溶药物不能溶解血小板血栓，甚至还激活血小板。

纤溶药物按照纤维蛋白选择性可大致划分为以下几类：

（一）第一代纤溶药物

尿激酶、链激酶，不具有纤维蛋白选择性，对血浆中纤维蛋白原的降解作用明显，可致全身纤溶状态。

（二）第二代纤溶药物

组织型纤溶酶原激活剂，瑞替普酶(tPA)、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scuPA)、重组葡萄球菌激酶及其衍生物等，具有纤维蛋白选择特性，主要溶解已形成的纤维蛋白血栓，而对血浆中纤维蛋白原的降解作用较弱；乙酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(anistreplase，APSAC)是具有相对纤维蛋白选择特性的纤溶药物。

（三）第三代纤溶药物

主要特点是半衰期延长，血浆清除减慢，有的还增加了纤维蛋白亲和力，更适合静脉推注给药，包括tPA的变异体r-PA(Reteplase)、替奈普酶(TNK-tPA，Tenecteplase)、拉诺替普酶(n-PA，Lanoteplase)等。