原发性肝癌(primarycarcinomaoftheliver)
原发性肝癌
原发性肝癌(primarycarcinomaoftheliver)是指由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌。其发病率有上升趋势，全世界每年平均约有25万人死于肝癌，而我国占其中的45%。本病多见于中年男性，男女之比为2～5:1。
【病因和发病机制】
原发性肝癌的病因和发病机制尚未完全明确，根据高发区流行病学调查，可能与下列因素有关。
（一）病毒性肝炎
在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中最主要的病因。原发性肝癌患者中约1/3有慢性肝炎史，流行病学调查发现肝癌患者HBsAg阳性率可达90%，提示乙型肝炎病毒(HBV)与肝癌高发有关。但是世界各地肝癌患者HBsAg阳性率差别较大，西方发达国家HBV并不是原发性肝癌的主要病因。
有研究表明，肝细胞癌中5%～8%患者抗HCV抗体阳性，提示丙型病毒性肝炎与肝癌的发病可能有关。
（二）肝硬化
原发性肝癌合并肝硬化的发生率各地报告为50%～90%。在我国原发性肝癌主要在病毒性肝炎后肝硬化基础上发生；在欧美国家，肝癌常在酒精性肝硬化的基础上发生。
（三）黄曲霉毒素
流行病学调查发现粮食受到黄曲霉毒素污染严重的地区，人群肝癌发病率高，而黄曲霉毒素的代谢产物黄曲霉毒素B↓1有强烈的致癌作用。常接触黄曲霉毒素的人群，血清黄曲霉毒素B1-白蛋白结合物水平及尿黄曲霉毒素B↓1水平亦高，提示黄曲霉毒素B↓1可能是某些地区肝癌高发的因素，它可能通过影响γαs、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而引起肝癌的发生。
（四）饮用水污染
根据肝癌高发地区江苏启东的报道，饮池塘水的居民肝癌发病率(60～101/10万)明显高于饮井水的居民(0～19/10万)。池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，可能与肝癌有关。
（五）遗传因素
不同种族人群肝癌发病率不同。在同一种族中，肝癌的发病率也存在着很大的差别，常有家族聚集现象，但是否与遗传有关，还待进一步研究。
（六）其他
一些化学物质如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、酒精等均是可疑的致肝癌物质。肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。
【病理】
（一）病理分型
1．大体形态分型
(1)块状型：最多见，呈单个、多个或融合成块，直径≥5cm。大于10cm者称巨块型。多呈圆形，质硬，呈膨胀性生长，癌块周围的肝组织常被挤压，形成假包膜，此型易液化、坏死及出血，故常出现肝破裂、腹腔内出血等并发症。
(2)结节型：较多见，有大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm，结节多在肝右叶，与周围肝组织的分界不如块状形清楚，常伴有肝硬化。单个癌结节直径小于3cm或相邻两个癌结节直径之和小于3cm者称为小肝癌。
(3)弥漫型：最少见，有米粒至黄豆大的癌结节弥漫地分布于整个肝脏，不易与肝硬化区分，肝脏肿大不显著，甚至可以缩小，患者往往因肝功能衰竭而死亡。
2．组织学分型
(1)肝细胞型：最为多见，约占原发性肝癌的90%。癌细胞由肝细胞发展而来，呈多角形排列成巢状或索状，在巢或索间有丰富的血窦，无间质成分。癌细胞核大、核仁明显、胞浆丰富、有向血窦内生长的趋势。
(2)胆管细胞型：较少见，癌细胞由胆管上皮细胞发展而来，呈立方或柱状，排列成腺样，纤维组织较多、血窦较少。
(3)混合型：最少见，具有肝细胞癌和胆管细胞癌两种结构，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞癌，又不完全像胆管细胞癌。
（二）转移途径
1．肝内转移：肝癌最早在肝内转移，易侵犯门静脉及分支并形成癌栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如门静脉干支有癌栓阻塞，可引起或加重原有门静脉高压，形成顽固性腹水。
2．肝外转移
(1)血行转移：最常见的转移部位为肺，因肝静脉中癌栓延至下腔静脉，经右心达肺动脉，在肺内形成转移灶。尚可引起胸、肾上腺、肾及骨等部位的转移。
(2)淋巴转移：转移至肝门淋巴结最为常见，也可转移至胰、脾、主动脉旁及锁骨上淋巴结。
(3)种植转移：少见，从肝表面脱落的癌细胞可种植在腹膜、横膈、盆腔等处，引起血性腹水、胸水。女性可有卵巢转移癌。
【临床表现】
原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状。临床症状明显者，病情大多已进入中、晚期。本病常在肝硬化的基础上发生，或者以转移病灶症状为首发表现，此时临床容易漏诊或误诊，应予注意。
1．肝区疼痛是肝癌最常见的症状，半数以上患者有肝区疼痛，多呈持续性胀痛或钝痛，是因癌肿生长过快、肝包膜被牵拉所致。如病变侵犯膈，疼痛可牵涉右肩或右背部;如癌肿生长缓慢，则可完全无痛或仅有轻微钝痛。当肝表面的癌结节破裂，可突然引起剧烈腹痛，从肝区开始迅速延至全腹，产生急腹症的表现，如出血量大时可导致休克。
2．肝脏肿大肝脏呈进行性增大，质地坚硬，表面凸凹不平，常有大小不等的结节，边缘钝而不整齐，常有不同程度的压痛。肝癌突出于右肋弓下或剑突下时，上腹可呈现局部隆起或饱满；如癌位于膈面，则主要表现为膈肌抬高而肝下缘不下移。
3．黄疽一般出现在肝癌晚期，多为阻塞性黄疸，少数为肝细胞性黄疸。前者常因癌肿压迫或侵犯胆管或肝门转移性淋巴结肿大而压迫胆管造成阻塞所致；后者可由于癌组织肝内广泛浸润或合并肝硬化、慢性肝炎引起。
4．肝硬化征象在失代偿期肝硬化基础上发病者有基础病的临床表现。原有腹水者可表现为腹水迅速增加且具难治性，腹水一般为漏出液。血性腹水多因肝癌侵犯肝包膜或向腹腔内破溃引起，少数因腹膜转移癌所致。
5．恶性肿瘤的全身性表现有进行性消瘦、发热、食欲不振、乏力、营养不良和恶病质等。
6．转移灶症状如转移至肺、骨、脑、淋巴结、胸腔等处，可产生相应的症状。有时患者以转移灶症状首发而就诊。
7．伴癌综合征伴癌综合征系指原发性肝癌患者由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。主要表现为自发性低血糖症、红细胞增多症;其他罕见的有高钙血症、高脂血症、类癌综合征等。
【并发症】
（一）肝性脑病
常是原发性肝癌终末期的最严重并发症，约1/3的患者因此死亡。一旦出现肝性脑病均预后不良。
（二）上消化道出血
上消化道出血约占肝癌死亡原因的15%，出血可能与以下因素有关：①因肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓而发生门静脉高压，导致食管胃底静脉曲张破裂出血；②晚期肝癌患者可因胃肠道黏膜糜烂合并凝血功能障碍而有广泛出血。大量出血可加重肝功能损害，诱发肝性脑病。
（三）肝癌结节破裂出血
约占10%的肝癌患者发生肝癌结节破裂出血。肝癌破裂可局限于肝包膜下，产生局部疼痛;如包膜下出血快速增多则形成压痛性血肿；也可破入腹腔引起急性腹痛和腹膜刺激征。大量出血可致休克，少量出血则表现为血性腹水。
（四）继发感染
患者因长期消耗或化疗、放射治疗等，抵抗力减弱，容易并发肺炎、败血症、肠道感染、褥疮等。
【实验室和其他辅助检查】
（一）肝癌标记物检测
1．甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)AFP现已广泛用于原发性肝癌的普查、诊断、判断治疗效果及预测复发。在生殖腺胚胎瘤、少数转移性肿瘤以及妊娠、活动性肝炎、肝硬化炎症活动期时AFP可呈假阳性，但升高不如肝癌明显。血清AFP浓度通常与肝癌大小呈正相关。在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上，血清AFP检查诊断肝细胞癌的标准为：①大于500/μg/L持续4周以上；②AFP在200/μg/L以上的中等水平持续8周以上;③AFP由低浓度逐渐升高不降。
部分慢性病毒性肝炎和肝硬化病例血清AFP可呈低浓度升高，但多不超过200/μg/L，常先有血清ALT明显升高，AFP呈同步关系，一般在1～2月内随病情好转，ALT下降，AFP随之下降。如AFP呈低浓度阳性持续达2个月或更久，ALT正常，应特别警惕亚临床肝癌的存在。
AFP异质体的检测有助于提高原发性肝癌的诊断率，且不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响。
2．其他肝癌标志物血清岩藻糖苷酶(AFu)、γ-谷氨酰转移酶同工酶Ⅱ(GGT↓2)、异常凝血酶原(APT)、M↓2型丙酮酸激酶(M↓2-PyK)、同工铁蛋白(AIF)、α↓1-抗胰蛋白酶(AAT)、醛缩酶同工酶A(ALD-A)、碱性磷酸酶同工酶(ALP-I)等有助于AFP阴性的原发性肝癌的诊断和鉴别诊断，但是不能取代AFP对原发性肝癌的诊断地位。联合多种标记物可提高原发性肝癌的诊断率。
（二）影像学检查
1．超声显像实时B型超声显像是目前肝癌筛查的首选检查方法。它具有方便易行、价格低廉、准确及无创伤等优点，能确定肝内有无占位性病变（分辨率高的仪器可检出直径大于1cm的病灶）以及提示病变的可能性质。B型超声检查对肝癌早期定位诊断有较大的价值，并有助于引导肝穿刺活检。彩色多普勒超声更有助了解占位性病变的血供情况，以判断其性质。
2．电子计算机X线体层显像(CT)CT具有更高分辨率，兼具定位与定性的诊断价值，且能显示病变范围、数目、大小及其与邻近器官和重要血管的关系等，因此是肝癌诊断的重要手段，列为临床疑诊肝癌者和确诊为肝癌拟行手术治疗者的常规检查。螺旋CT增强扫描可进一步提高肝癌诊断的准确性及早期诊断率。近年发展起来的结合动脉插管注射造影剂的各种CT动态扫描检查技术又进一步提高了CT检查对肝癌诊断的敏感性和特异性。
3．磁共振成像(MRI)与CT比较，MRI有如下特点：能获得横断面、冠状面和矢状面3种图像；为非放射性检查，无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支;对肝血管瘤、囊性病灶、结节性增生灶等的鉴别有优点。必要时可采用。
4．肝血管造影选择性肝动脉造影是肝癌诊断的重要补充手段，该项检查为有创性，适用于：肝内占位性病变非侵入检查未能定性者；疑为肝癌而非侵入检查未能明确定位者；拟行肝动脉栓塞治疗者；施行配合CT检查的新技术（如前述）。数字减影血管造影(DSA)设备的普及，大大便利了该检查的开展。
（三）肝穿刺活体组织检查
超声或CT引导下细针穿刺行组织学检查是确诊肝癌的最可靠方法，但属侵入性检查，且偶有出血或针道转移的风险，上述非侵入性检查未能确诊者可视情况考虑应用。
【诊断】
有乙／丙型病毒性肝炎病史或酒精性肝病的中年、尤其是男性患者，有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝脏肿大者，应考虑肝癌的可能，作血清AFP测定和有关影像学检查，必要时行肝穿刺活检，可获诊断。有典型临床症状的就诊患者，往往已届晚期，为争取对肝癌的早诊早治，应对高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，35岁以上）进行肝癌普查，血清AFP测定和B型超声检查每年1次是肝癌普查的基本措施。经普查检出的肝癌可无任何症状和体征，称为亚临床肝癌。
对原发性肝癌的临床诊断及对普查发现的亚临床肝癌的诊断可参考以下标准：
（一）非侵入性诊断标准
1．影像学标准两种影像学检查均显示有>2cm的肝癌特征性占位性病变。
2．影像学结合AFP标准一种影像学检查显示有＞2cm的肝癌特征性占位性病变，同时伴有AFP≥400μg/L（排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝炎及转移性肝癌）。
（二）组织学诊断标准
肝组织学检查证实原发性肝癌。对影像学尚不能确定诊断的≤2cm的肝内结节应通过肝穿刺活检以证实原发性肝癌的组织学特征。
【鉴别诊断】
原发性肝癌常需与继发性肝癌、肝硬化、肝脓肿等疾病进行鉴别。
（一）继发性肝癌
原发于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道、乳房等处的癌灶常转移至肝，大多为多发性结节，临床以原发癌表现为主，血清AFP检测一般为阴性。但少数继发性肝癌很难与原发
性肝癌鉴别，确诊的关键在于病理组织学检查和找到肝外原发癌的证据。
（二）肝硬化
原发性肝癌常发生在肝硬化的基础上，二者的鉴别常有困难。若肝硬化病例有明显的肝大、质硬的大结节，或肝萎缩变形而影像检查又发现占位性病变，则肝癌的可能性很大，反复检测血清AFP或AFP异质体，密切随访病情，最终能做正确诊断。
（三）病毒性肝炎
病毒性肝炎活动时血清AFP往往呈短期低度升高，应定期多次随访测定血清AFP和ALT，或联合检测AFP异质体及其他肝癌标志物并进行分析，如：①AFP和ALT动态曲线平行或同步升高，或ALT持续增高至正常的数倍，则肝炎的可能性大;②二者曲线分离，AFP持续升高，往往超过400μg/L，而ALT正常或下降，呈曲线分离现象，则多考虑原发性肝癌。
（四）肝脓肿
临床表现为发热、肝区疼痛、压痛明显，肿大肝脏表面平滑无结节。白细胞计数和中性粒细胞升高。多次超声检查可发现脓肿的液性暗区。必要时在超声引导下做诊断性穿刺或药物试验性治疗以明确诊断。
（五）肝局部脂肪浸润
肝局部脂肪浸润多见于肝硬化早期或糖尿病脂肪浸润时，CT检查时肝局部密度减低，形似肿块，易与原发性肝癌相混淆。肝动脉造影病灶内血管无扭曲变形，根据此点可以明确诊断，有时必须做肝穿刺活检方能确诊。
（六）邻近肝区的肝外肿瘤
腹膜后的软组织肿瘤以及来自肾、肾上腺、胰腺、结肠等处的肿瘤也可在上腹部呈现肿块，容易混淆。超声检查和AFP检测有助于区别肿块的部位和性质。
（七）其他肝脏良恶性肿瘤或病变
肝血管瘤、肝囊肿、肝包虫病、肝腺瘤及局灶性结节性增生、肝内炎性假瘤等易与原发性肝癌混淆，可定期行超声、CT、MRI等检查帮助诊断，必要时在超声引导下做肝穿刺组织学检查有助于诊断。
【治疗】
随着医学技术的进步以及人群体检的普及，早期肝癌和小肝癌的检出率和手术根治切除率逐年提高。早期肝癌尽量手术切除，不能切除者应采取综合治疗的模式。
（一）手术治疗
手术切除仍是目前根治原发性肝癌的最好手段，凡有手术指征者均应积极争取手术切除。手术适应证为：①诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝，未侵及第一、第二肝门和下腔静脉者；②肝功能代偿良好，凝血酶原时间不低于正常的50%；③无明显黄疽、腹水或远处转移者；④心、肺、肾功能良好，能耐受手术者；⑤术后复发，病变局限于肝的一侧者；⑥经肝动脉栓塞化疗或肝动脉结扎、插管化疗后，病变明显缩小，估计有可能手术切除者。
由于手术切除仍有很高的复发率，因此术后宜加强综合治疗与随访。
（二）局部治疗
1．肝动脉化疗栓塞治疗(TACE)为原发性肝癌非手术治疗的首选方案，疗效好，可提高患者的3年生存率。TACE的主要步骤是经皮穿刺股动脉，在X线透视下将导管插至肝固有动脉或其分支，注射抗肿瘤药或栓塞剂。常用栓塞剂有明胶海绵碎片和碘化油。碘化油能栓塞0.05mm口径血管，甚至可填塞肝血窦，可以持久的阻断血流。目前多采用碘化油混合化疗药，注入肝动脉，发挥持久的抗肿瘤作用。TACE应反复多次治疗，一般每4～6周重复1次，经2～5次治疗，许多肝癌明显缩小，可进行手术切除。另外，肝癌根治性切除术后TACE可进一步清除肝内可能残存的肝癌细胞，降低复发率。但对播散卫星灶和门静脉癌栓的疗效有限，更难控制病灶的远处转移。
2．无水酒精注射疗法(PEI)PEI是在B超引导下，将无水酒精直接注入肝癌组织内，使癌细胞脱水、变性，产生凝固性坏死，属于一种化学性治疗肝癌的方法。PEI对小肝癌可使肿瘤明显缩小，甚至可以达到肿瘤根治的程度，对晚期肝癌可以控制肿瘤生长的速度，延长患者的生存期。目前已被推荐为肿瘤直径小于3cm，结节数在3个以内伴有肝硬化而不能手术治疗的主要治疗方法。
3．物理疗法局部高温疗法不仅可以使肿瘤细胞变性、坏死，而且还可以增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，常见的方法有微波组织凝固技术、射频消融、高功率聚焦超声治疗、激光等。另外冷冻疗法和直流电疗法也可以达到杀伤肝癌细胞的作用。
(三）放射治疗
由于放射源、设备的进步和定位方法的改进，使放射治疗在肝癌治疗中地位有所提高。一些病灶较为局限、肝功能较好的早期病例，如能耐受40Gy(4000rad)以上的放射剂量，疗效可显著提高。目前趋向于用放射治疗联合化疗，如同时结合中药或其他支持疗法，效果更好。
（四）全身化疗
对肝癌较有效的药物以CDDP方案为首选，常用的化疗药物还有：阿霉素、5-FU、丝裂霉素等，一般认为单一药物疗效较差。
（五）生物和免疫治疗
近年来在肝癌的生物学特性和免疫治疗方面研究有所进展，如肝癌克隆起源、肝癌复发和转移相关的某些癌基因或酶的作用机制、糖蛋白研究、肝癌免疫逃避的机制、肝癌的分化诱导、抑制肝癌复发和转移的治疗、抑制肝癌新生血管治疗、特异性的主动和被动免疫治疗等，这些研究为肝癌的治疗提供了新的前景。目前单克隆抗体(monoclonalantibodies，MAbs)和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)类的各种靶向治疗药物等已被相继应用于临床，基因治疗和肿瘤疫苗技术近年来也在研究之中。
（六）综合治疗
由于患者个体差异和肿瘤生物学特性的不同，治疗过程要根据患者具体情况制定可行的治疗计划，合理地选择一种或多种治疗方法联合应用，尽可能去除肿瘤，修复机体的免疫功能，保护患者重要器官的功能。综合治疗目前已成为中晚期肝癌主要的治疗方法。
【预后】
下述情况预后较好：①瘤体小于5cm，能早期手术；②癌肿包膜完整，尚无癌栓形成；③机体免疫状态良好。如合并肝硬化或有肝外转移者、发生肝癌破裂、消化道出血、ALT显著升高的患者预后差。
【预防】
积极防治病毒性肝炎，注意食物清洁，预防粮食霉变，改进饮用水质，减少对各种有害物质的接触，是预防肝癌的关键。
（厉有名）