慢性胰腺炎(chronicpancreatitis，CP)
慢性胰腺炎
慢性胰腺炎(chronicpancreatitis，CP)是指由于各种不同原因所致的胰腺局部、节段性或弥漫性的慢性进展性炎症，导致胰腺组织和（或）胰腺功能不可逆的损害。临床表现为反复发作性或持续性腹痛、腹泻或脂肪泻、消瘦、黄疽、腹部包块和糖尿病等。
慢性胰腺炎在西方国家的患病率为10～15/10万，年发病率为4～7/10万。慢性胰腺炎无规律性地分布于世界各地区，不同地区的发病率相差较大。我国尚无慢性胰腺炎的流行病学调查资料。我国的发病率虽低于西方国家，但呈上升的趋势，北京协和医院住院患者中慢性胰腺炎所占的百分率显示，近十年内、外科住院患者CP的患病率较20世纪50～70年代增加近十倍。我国慢性胰腺炎多见于中年男性，以30～60岁，平均年龄46.6岁，男:女为2.6:1，与西方国家基本相似。
【病因和发病机制】
西方以及亚太大多数国家的慢性胰腺炎与嗜酒有关。而在我国近年酒精因素逐渐上升为主要因素之一，而胆道疾病的长期存在仍为主要危险因素。
（一）胆道系统疾病
我国不同地区多家医院的回顾性研究荟萃分析显示，胆系疾病发病的病史在CP中占33.9%。在各种胆道系统疾病中以胆囊结石最多见，其他依次为：胆管结石、胆囊炎、胆管不明原因狭窄和胆道蛔虫。胆源性CP是我国与其他国家的不同之处，但其机制尚不清楚，且胆系疾病是否会导致CP也存在分歧。其机制可能与炎症感染或结石引起胆总管开口部或胰胆管交界处狭窄与梗阻，胰液流出受阻，胰管压力升高，导致胰腺腺泡、胰腺小导管破裂，损伤胰腺组织与胰管系统。因此，胆道疾病所致的CP，病变部位主要在胰头部，胰头部增大，纤维化，引起胰腺钙化少见，但合并阻塞性黄疽的较多见。
（二）慢性酒精中毒
西方国家70%～80%的CP与长期嗜酒有关（乙醇摄入量40～80g/d，10年以上）。因此乙醇的摄入量及时间与发病率密切相关。我国不同地区多家医院的回顾性研究荟萃分析的结果中35.9%与饮酒相关。关于酒精性CP的发病机制，大多数学者认同蛋白质分泌过多导致梗阻与坏死-纤维化的学说。酒精及其代谢产物直接使胰液中脂质微粒体酶的分泌以及脂肪酶降解增加；并使脂质微粒体酶可以和胰液混合，激活胰蛋白酶原为胰蛋白酶，导致组织损伤。乙醇间接通过刺激胰液的分泌，增加胰腺对缩胆囊素(CCK)刺激的敏感性，胰液中胰酶和蛋白质含量增加，钙离子浓度增加，易形成胰管内蛋白沉淀，这些蛋白沉淀又与其他杂质（如脱落的上皮等）形成栓子阻塞小胰管，使胰管胰液流出受阻，胰管内压力增高，导致胰腺腺泡、胰腺小导管破裂，损伤胰腺组织及胰管系统。
（三）其他
①热带性胰腺炎：见于南美、中非、印度尼西亚等某些热带国家，好发于儿童或青少年，常伴糖尿病和胰钙化，其病因未明。②遗传性胰腺炎：遗传性CP占CP总发病率的1%～2%，是较少见的。遗传性CP属于显性遗传性疾病，发病年龄早，一般20岁前发病，胰腺钙化明显。③特发性胰腺炎(约占10%～30%)是指那些病因不明的CP，此型CP常根据发病年龄、病程、胰腺钙化和胰腺内、外分泌功能不全等特点分为早发与迟发型。其中早发型是指发病年龄较早，平均年龄为19岁，病程长，发作时疼痛严重，随着病程发展，出现胰腺钙化和胰腺内、外分泌功能下降。我国特发性CP约占CP总数的20%～30%，但早发型较少。④代谢因素：高血钙和高血脂均可导致CP。⑤免疫疾病相关的CP:自身免疫病作为慢性胰腺炎的病因之一已逐渐引起人们的注意，系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化均可并发慢性胰腺炎。
慢性胰腺炎的发病机制尚未阐明。1996年Whitcomb等发现，遗传性CP是由于第7染色体长臂(7q3.5)上的阳离子糜蛋白酶原基因(cationictrysinogen)的突变；阳离子糜蛋白酶原所起的作用是水解食物中含有赖-精氨酸残基的蛋白质，同时它在激活／灭活其他消化酶的过程中起着关键的作用。相继研究又发现在特发性和酒精性CP中存在着囊性纤维化跨膜调节因子(cysticfibrosistrans-membraneconductanceregulator，CFTR)基因的突变，以及在特发性CP中可见到Kajal工型丝氨酸蛋白酶抑制因子(serineproteaseinhibitor，Kazaltype1，SPINK1)基因的突变。SPINK1是在胰腺腺泡中合成的56个氨基酸的多肽，它与糜蛋白酶原同时合成并与糜蛋白酶原共同包裹在酶原颗粒中。因此，SPINK1可以抑制腺泡中激活的酶原，起到保护腺泡的作用，是胰腺腺泡的第一道内在防御线。然而，分子生物学的研究仅仅为人类深入了解CP的发病机制提供了新的视角，揭示其机制仍有待大量研究结果。
【病理】
慢性胰腺炎的病变程度轻重不一。炎症可局限于局部胰腺小叶，也可累及整个胰腺。基本病变是胰腺腺泡萎缩，有弥漫性纤维化或钙化；腺管有多发性狭窄和囊状扩张，管内有结石、钙化和蛋白栓。胰管阻塞区可见局灶性水肿、炎症和坏死，也可合并假性囊肿。上述病理过程具有不可逆、进行性的特点。后期胰腺变硬，表面苍白呈不规则结节状，体积缩小，胰岛亦可萎缩。
在1998年马赛-罗马国际会议，根据慢性胰腺炎病理变化可分为慢性钙化性胰腺炎、慢性梗阻性胰腺炎和慢性炎症性胰腺炎。
【临床表现】
慢性胰腺炎的病程常超过数年，临床表现为无症状期与症状轻重不等的发作期的交替出现，也可无明显症状而发展为胰腺功能不全的表现。典型病例可出现五联征：腹痛、胰腺钙化、胰腺假性囊肿、脂肪泻及糖尿病。
（一）腹痛
最突出的症状，90%以上的患者有程度不等的腹痛。初为间歇性，后转为持续性腹痛，性质可为隐痛、钝痛、钻痛甚至剧痛，多位于中上腹可偏左或偏右，可放射至后背、两胁部。患者取坐位，膝屈曲位时疼痛可有所缓解；躺下或进食时疼痛加剧。腹痛的发病机制可能主要与胰管梗阻与狭窄等原因所致的胰管内高压有关，其次是胰腺本身的炎症（合并急性胰腺炎或病灶周围炎等）、胰腺缺血、假性囊肿以及合并的神经炎症也可以引起疼痛。
（二）胰腺功能不全的表现
慢性胰腺炎的后期，可出现吸收不良综合征和糖尿病的表现。由于胰腺外分泌功能障碍引起腹胀、食欲减退、恶心、嗳气、厌食油腻、乏力、消瘦、腹泻甚至脂肪泻。常伴有维生素A、D、E、K缺乏症，如夜盲症、皮肤粗糙，肌肉无力和出血倾向等。约半数的慢性胰腺炎患者可因胰腺内分泌功能不全发生糖尿病。
（三）体征
腹部压痛与腹痛不相称，多数仅有轻度压痛。当并发假性囊肿时，腹部可扪及表面光整的包块。当胰头肿大和纤维化肿块及胰腺囊肿压迫胆总管，可出现黄疸。少数患者可出现腹水和胸水、消化性溃疡和上消化道出血、多发性脂肪坏死、血栓性静脉炎或静脉血栓形成及精神症状。
【实验和其他检查】
（一）胰腺外分泌功能试验
1．直接刺激试验胰泌素可刺激胰腺腺泡分泌胰液和碳酸氢钠。静脉注射胰泌素1U/kg，其后收集十二指肠内容物，测定胰液分泌量及碳酸氢钠浓度。慢性胰腺炎患者80分钟内胰液分泌＜2ml/kg（正常＞2ml/kg），碳酸氢钠浓度＜90mmol/L(正常＞90mmol/L)。
2．间接刺激试验①Lundh试验：标准餐后十二指肠液中胰蛋白酶浓度＜6IU/L为胰功能不全；②胰功肽试验（粪弹力蛋白酶）：由于弹力蛋白酶在肠道不被破坏，其粪便中的浓度高于其在胰液中的浓度，采用酶联免疫法检测，当粪便中弹力蛋白酶＜200μg/g时为异常。与以往的尿BT-PABA(N-苯甲酰-L-酪氨酰对氨苯甲酸，简称BT-PABA)法比，不受尿量、服药、腹泻以及肾功能不全等因素的影响。
（二）吸收功能试验
1．粪便(72小时)脂肪检查慢性胰腺炎患者因胰酶分泌不足，粪便中性脂肪、肌纤维和氮含量增高。予80g脂肪的食物后，72小时粪便的脂肪排泄量，正常人平均应＜6g/d。
2．维生素B↓(12)吸收试验应用↑(58)Co维生素B↓(12)吸收试验显示不正常时，口服碳酸氢钠和胰酶片后被纠正者，提示维生素B↓(12)的吸收障碍与胰分泌不足有关。
（三）淀粉酶测定
慢性胰腺炎急性发作时，血、尿淀粉酶可一过性增高。严重的胰外分泌功能不全时，血清胰型淀粉酶同工酶大多降低。
（四）胰腺内分泌测定
1．血清缩胆囊素(CCK)正常为30～300pg/ml，慢性胰腺炎可高达8000pg/ml，与胰外分泌减少，对CCK的反馈抑制作用减弱有关。
2．血浆胰多肽主要由胰腺PP细胞分泌，空腹血浓度正常为8～313pmol/L，餐后血浆中其浓度迅速增高，而慢性胰腺炎患者血浆胰多肽明显下降。
3．空腹血浆胰岛素水平大多正常，口服葡萄糖、甲苯磺丁脲(D↓(860))或静注胰高血糖素后血浆胰岛素不上升者，反映胰腺内胰岛素储备减少。
（五）影像学检查
1．X线腹部平片观察位于第1～3腰椎左侧胰腺区钙化或结石，对诊断有意义。
2．B超和CT检查可见胰腺增大或缩小、边缘不清、密度异常、钙化斑或结石、囊肿等改变。
3．经十二指肠镜逆行胰胆管造影(ERCP)对诊断慢性胰腺炎有重要价值。可显示主胰管口径增大而不规则，可呈串珠状，胰管扭曲变形，可有胰管不规则狭窄或胰管中断，胰管小分支有囊性扩张。并可显示胆管系统病变。
4．磁共振胰胆管成像(MRCP)是无创性、无需造影剂即可显示胰胆系统的检查手段，在显示主胰管病变方面，效果与ERCP相同。
5．超声内镜(EUS)是无创性、无需造影剂即可显示胰胆系统的检查手段，在显示主胰管病变方面，效果基本与ERCP相同;对于胰腺实质病变的判断优于ERCP，诊断标准仍需完善。
（六）经超声／超声内镜引导或手术探童作细针穿刺活检，或经ERCP收集胰管分泌液作细胞学染色检查
对慢性胰腺炎和胰腺癌的鉴别有重要价值。
【诊断和鉴别诊断】
慢性胰腺炎的诊断标准:①有明确的胰腺炎组织学诊断；②有明确的胰腺钙化；③有典型慢性胰腺炎症状体征，有明显的胰腺外分泌障碍和ERCP等典型慢性胰腺炎影像学特征，除外胰腺癌;④EUS有典型的慢性胰腺炎影像学特征。目前尚无慢性胰腺炎的早期诊断检查手段。
慢性胰腺炎与胰腺癌鉴别尤为重要，且有一定的难度，需进行细针穿刺活体组织检查，甚至剖腹手术探查。慢性胰腺炎的腹痛与脂肪泻需注意与其他疾病鉴别。
【治疗】
（一）内科治疗
1．病因治疗包括去除病因，如戒酒，积极治疗胆道疾病。防止急性发作，宜进低脂肪、高蛋白食物，避免饱食。
2．对症治疗①腹痛：胰酶制剂替代治疗有一定止痛作用；止痛药尽量先用小剂量非成瘾性镇痛药，对顽固性疼痛进行腹腔神经丛阻滞或内脏神经切除术；②胰腺外分泌功能不全症状：可用足量的胰酶制剂替代；为减少胃酸影响胰酶活性，可用抗酸药或H↓2受体拮抗剂抑制胃酸分泌，但应注意其不良反应；③合并糖尿病者可给予胰岛素治疗。营养不良者应注意补充营养、脂溶性维生素及维生素B↓(12)、叶酸、铁剂、钙剂及多种微量元素。严重吸收不良应考虑要素饮食或全胃肠外营养。
3．内镜治疗通过内镜排除胰管蛋白栓子或结石，对狭窄的胰管可放置内支架引流。
（二）手术治疗
手术适应证为：①内科治疗不能缓解腹痛，发生营养不良者；②合并胰腺脓肿或胰腺假性囊肿者；③不能排除胰腺癌者；④瘘管形成者；⑤胰腺肿大压迫胆总管引起阻塞性黄疽者；⑥有脾静脉血栓形成和门静脉高压症引起出血者。
手术方式可采用：①胰切除术；②胰管减压及引流术；③迷走神经、腹腔神经节切除术;④针对胆道疾病和门静脉高压的手术，手术的目的是减轻疼痛，促进胰液流向肠道，预防门脉高压的并发症。
【预后和预防】
积极治疗可缓解症状，不易根治。晚期多死于并发症。极少数转变为胰腺痛。预防与急性胰腺炎相同。
（钱家鸣）