5.免疫细胞

免疫细胞泛指所有参加免疫应答和与免疫应答有关的细胞及其前体细胞，包括造血干细 胞、淋巴细胞、单核-吞噬细胞、粒细胞等。免疫活性细胞则特指T和B淋巴细胞，简称T、B细 胞。T细胞来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育为成熟的CD4+或者CD8+ T细胞 后迁移至外周。
一、T淋巴细胞
(―)T淋巴细胞的表面标志分子及其功能
T细胞表面具有许多重要的膜分子，它们参与T细胞识别抗原、活化、增殖和分化及效应 功能。

1. TCR-CD3 TCR是T细胞抗原受体（T cell antigen receptor)，CD³是其信号转导分 子，也是所有T细胞的表面标志分子。
2. CD4和CD8 CD4和CD8分子是T细胞抗原受体的辅助受体（coreceptor)，分别与 MHCII类和I类分子结合，可增强T细胞与抗原递呈细胞或靶细胞之间的相互作用并辅助 TCR识别抗原。CD4和CD8亦是区分辅助性T细胞和杀伤T细胞的标志分子。
3. 共刺激分子（co-stimulating molecules)又称协同刺激分子，是介导与调控T细胞 活化的关键分子，包括：

1. CD28表达于90% CD4+ T细胞和50% CD8⁺ T细胞，与表达于抗原提呈细胞 (APC)上的B7分子结合，提供T细胞活化的第二信号。
2. CTLA-4表达于活化的CD4+和CD8+ T细胞，与B7分子结合提供抑制信号，下调或 终止T细胞活化。
3. ICOS(inducible costimulator)诱导表达于CD4 T细胞，辅助其活化。
4. PI>l(programmed death 1)表达于活化的T细胞，调控其活化过程。
5.  CD2又称淋巴细胞功能相关抗原分子2(LFA-2)，表达于95%成熟T细胞，介导T 细胞与APC之间的黏附并为T细胞提供活化辅助信号。
6. CD40配体(CD40L，CD154)表达于活化的CD4+ T细胞，与表达于抗原提呈细胞 (APC)上的CD40结合，促进抗原递呈细胞活化(B7分子表达和IL-12分泌），同时促进T细 胞活化。Th细胞的CD40L与B细胞表面的CD40结合是促进B细胞增殖、分化、抗体生成、 抗体类别转换和诱导记忆性B细胞产生的关键第二信号。

(二）TCR及CD3分子的结构与功能

1. TCR与免疫识别TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，分为TCR-_ap和TCR-yS 两种类型。体内大多数T细胞表达TCR_a卩(亦称_apT细胞），仅少数T细胞表达TCRyS(yST 细胞）。TCR分子每条肽链的胞膜外区各含1个可变(V)区和1个恒定(C)区。TCR两条肽 链的V区构成其识别抗原肽-MHC复合物的结构域。TCR不能直接识别抗原表位，只能特 异性识别抗原递呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物(pMHC)。而且，TCR识别 _PMHC时具有双重特异性，即既要识别抗原肽的表位，也要识别自身MHC分子的多态性部 分。TCR通过其跨膜区与CD3分子的跨膜区连接，形成TCR-CD3复合体。TCR识别抗原 所产生的活化信号由CD3分子传导至T细胞内。

2. CD3与信号转导CD3分子由7、S、e、5、rj五种链组成。7、S链与e链结合，形成7e和

 酸活化基序（immuno-receptor tyrosine^based activation motif,ITAM)。该保守序列的酷氨酸
残基(Y)被酪氨酸蛋白激酶？56〜磷酸化后，可募集其他含有SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶 (例如ZAP-70)。ITAM的磷酸化和与ZAP-70的结合是T细胞活化信号传导的重要早期
反应。
(三）T淋巴细胞亚群及功能
根据所处的分化阶段，T细胞可分为初始T细胞(naive T cell)、效应T细胞（effector T cell)和记忆性T细胞（memory T cell)。根据表达TCR的类型，T细胞可分为_a(3T细胞和 7ST细胞。根据其免疫效应功能，T细胞可分为辅助性T细胞(Th)、细胞毒性T细胞（CTL) 和调节性T细胞(Treg)等。根据是否表达CD4或CD8分子可分为CD4+ T细胞和CD8+ T 细胞。CD4+ T细胞再分为辅助T细胞-l(Thl)、辅助T细胞-2(Th2)、辅助T细胞-17 (Thl7)、调节性T细胞等。

1. Thl细胞:①通过分泌IL-2JFN7协同刺激CTL细胞的增殖和分化，促进CTL的杀 伤肿瘤细胞和病毒感染细胞功能;②通过分泌IFN₇增强吞噬细胞介导的抗感染免疫;③是迟 发型超敏反应中的效应细胞;④通过IL-2、IFN₇促进NK细胞的杀伤功能。
2. Th2细胞:通过分泌IL-4、5、6、10等促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成，介导体 液免疫应答。IL-4和IL-5可诱导IgE生成和嗜酸性粒细胞活化，在变态反应及抗寄生虫感染 中发挥重要作用。特应性皮炎和支气管哮喘的发病与Th2细胞因子分泌过多有关。
3. Thl7细胞:通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症。
4. 细胞毒性T细胞:功能性CD8+ T细胞即细胞毒T细胞（CTL),可特异性杀伤|E细 胞，如肿瘤细胞和病毒感染的组织细胞等。
5. 调节性T细胞(regulatory T cell,Treg):是一类表面高表达IL-2受体_a链（0025)、 胞浆中表达F_〇xp3转录因子的CD4+ T细胞，在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重 要作用。Treg可分为自然调节T细胞(nTreg)和诱导性调节性T细胞(iTreg)。前者直接从 胸腺中分化而来，表型为CD4⁺CD25⁺F_〇Xp3+。人体nTreg占外周血CD4阳性细胞的5%〜 10%。nTreg通过与靶细胞的直接接触或分泌TGF-卩、IL-10和IL-35等对多种免疫细胞发挥 负调节作用(抑制自身反应性T细胞应答）。iTreg在外周由初始CD4+T细胞经抗原及 TGF-卩诱导产生，表型为CD4⁺CD25+F〇_Xp3⁺，具有免疫调节功能。
6. 7ST细胞:主要分布于皮肤和黏膜组织，其抗原受体缺乏多样性，只能识别由CD1分 子(非多态性MHCI类样分子)递呈的糖脂、病毒糖蛋白、分枝杆菌的磷酸糖和热休克蛋白 (HSP)等。"/ST细胞具有抗感染和抗肿瘤作用，可杀伤病毒或细胞内细菌感染的靶细胞、表 达热休克蛋白和异常表达CD1分子的靶细胞以及某些肿瘤细胞。

二、B淋巴细胞
(―)基本概念
B淋巴细胞(B lymphocyte)简称B细胞，由哺乳动物骨髓中的淋巴样干细胞分化发育而 来，主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内。B细胞约占外周淋巴细胞总数的20%。B细胞 不仅能通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，也是重要的抗原递呈细胞。

(二） B淋巴细胞的表面标志分子及其功能
细胞表面的膜型免 疫球蛋白(membrane immunoglobulin，mIg)，BCR复合物由mlg和传递抗原刺激信号的Iga/ Igj3(CD79a/CD79b)异源二聚体组成。B细胞通过BCR识别抗原，启动体液免疫应答。mlg 是B细胞的特征性表面标志。mlg结合特异性抗原，但其胞质区很短，不能传递抗原刺激信 号。IgVIg卩胞质区含有免疫受体酷氨酸活化模体(ITAM)，通过募集下游信号分子，转导特 异性抗原与BCR结合所产生的信号。

2.  B细胞共受体(coreceptor) B细胞表面的CD19与CD21及CD8UTAPA-1)非共价 相联，形成B细胞活化的共受体，能提高B细胞对抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81复 合体中，CD19传递活化信号，CD21即CR2,可结合C3d。CD21也是B细胞的EB病毒受体。
3. 协同刺激分子抗原与B细胞的BCR结合产生的信号为B细胞活化的第一信号，但 B细胞的充分活化还需要Th细胞和B细胞表面的协同刺激分子相互作用产生的第二信号。 B细胞活化的协同刺激信号包括:CD40XD80/86和黏附分子。CD40L与CD40的结合提供 B细胞活化的第二信号。CD80(B7. 1)和CD86(B7. 2)在活化B细胞表达增强，其受体是表达 于T细胞上CD28和CTLA-4,提供T细胞活化的第二信号。B细胞的黏附分子有ICAM-1 (CD54)、LFA-l(CDll_a/CD18)等，这些黏附也具有协同刺激作用。
4. 其他表面分子CD20是B细胞特异性标志，表达于除浆细胞外的B细胞，可调节跨膜 钙离子流动，在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用。CD22特异性表达于B细胞，其胞内 段含有ITIM模体，是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81共受体。CD32即 Fc₇RII，Fc7RIIB亚型能负反馈调节B细胞活化及抗体的分泌。B细胞有丝分裂原受体有脂 多糖受体(LP&R)等。

(三） B淋巴细胞亚群
根据表面标志和功能可将B细胞分为B-KCD5+)和&2(CD5-)两个亚群。
细胞约占B细胞总数的5%〜10%，主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中。B-1 细胞属固有免疫细胞，在腹膜腔等部位能对微生物感染迅速产生抗体，构成了机体免疫的第一 道防线。细胞主要识别碳水化合物(如细菌多糖等），缺乏多样性，无需Th细胞的辅助既 可被激活，合成多反应性（polyreactivity)(泛特异性）的低亲和力IgM。细胞能自发分泌 针对微生物脂多糖和某些自身抗原的IgM,称天然抗体(natural antibodies)。
B-2细胞是分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞，定居于淋巴器官。在抗原刺激和Th 细胞的辅助下，B-2细胞最终分化成抗体形成细胞——浆细胞（plasma)，产生高亲和力的抗 体，行使体液免疫功能。
三、自然杀伤细胞
(一）基本概念
自然杀伤细胞(natural killer，NK)是一类可非特异性直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞 的固有免疫淋巴细胞。NK细胞不表达特异性抗原识别受体，表达IgG Fc受体（FcyREI， CD16)，能杀伤与IgG抗体结合的靶细胞，这种杀伤作用称为抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。NK 细胞表面 NCR 如 NKp30、44 和46是NK细胞特有的标志。

(二） NK细胞受体
:体 化性受体和抑制性受体。生理条件下，抑制性受体识别自身组织细胞表面HLA- I类分子后， 启动抑制性信号转导，使NK细胞不杀伤自身正常细胞。病理情况下，如某些病毒感染细胞和 肿瘤细胞表面HLA-I类分子表达下降或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作 用，活化性受体即可发挥作用，导致NK细胞活化对病毒感染靶细胞或肿瘤靶细胞产生杀伤 作用。

1. 识别HLA-1类分子的NK抑制性或活化性受体

1. 杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin-like receptor,KIR):其胞外段识 别自身HLA-I类分子，其中KIR2DL和KIR3DL通过胞内段ITIM序列传导抑制信号; KIR2DS和KIR3DS则通过与其相连的、胞内含ITAM的DAP12分子转导活化信号。
2. 杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like receptor,KLR):其一为 CD94/NKG2A 异 二聚体，通过NKG2A胞质区的ITIM转导抑制信号。其二为CD94/NKG2C异二聚体， NKG2C通过其相连的、含ITAM模体的DAP-12而转导活化信号。

2. 识别非HLA-1分子的活化性受体

识别正常组织细胞表面不表达、而某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表面表达的非HLA-1 类分子，选择性杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞。

1. NKG2D:主要表达于NK细胞和₇ST细胞表面，识别表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠 癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面的MHC I链相关分子(MHC class I chain-related molecules A/B，MIC A/B) ，通过与其相连的、胞浆区含 ITAM 的 DAP10 结合而转导活化信号。
2. 自然毒性受体(natural cytotoxicity receptor,NCR) :NK细胞特有的标志和主要的活 化性受体，但其识别的配体目前还不十分清楚。NCR中的NKp46和NKp30,表达于不同分 化阶段的NK细胞表面，可通过与含ITAM模体的CD3^结合而转导活化信号;NK_P44是 活化NK细胞的特异性标志，可通DAP-12转导活化信号。

(三） NK细胞的主要生物学功能
NK细胞与CTL相似，通过穿孔素/颗粒酶途径和Fas/FasL途径杀伤靶细胞，并通过 FC7RDI发挥ADCC作用杀伤靶细胞，在抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫应答中 发挥非常重要的作用。NK细胞可被IFN-a/卩、IL-2、IL-12、IL-15和IL-18等细胞因子所激 活，活化NK细胞可分泌IFN-7和TNF-_a等细胞因子，增强机体抗感染效应并参与免疫调节。
四、抗原递呈细胞与抗原提呈
(一） 基本概念
抗原递呈细胞(antigen presenting cell, APC)是指能够摄取、加工处理抗原，并将抗原信 息递呈给T淋巴细胞的一类细胞。在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。 可分为专职APC和非专职APC。
(二） 专职抗原递呈细胞的种类
专职APC组成性表达MHCII类分子、共刺激分子和黏附分子，具有显著的抗原摄取、加 工、处理与递呈功能，包括树突状细胞(DC)、单核-巨噬细胞、B细胞。

1. 树突细胞(DC) DC是功能最强的专职APC，能够刺激初始T细胞增殖，是适应性T 细胞免疫应答的始动者;而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。根据分化

成熟状态的不同，DC可分为非成熟DC与成熟DC:非成熟DC存在于实体器官及非淋巴组织
免费下载临床执业医师考试资料去[]WW.^guok謂•_
子，故其递呈抗原和激发免疫应答的能力较弱。在摄取抗原或受到炎性信号如LPS、IL-lp、 TNF-_a刺激后，非成熟DC可以分化成熟DC，在此过程中其抗原摄取加工能力降低，但其 MHC分子、共刺激分子、黏附分子的表达显著提高，故其提呈抗原和激发免疫应答的能力很 强。DC在成熟过程中同时由外周组织通过淋巴管和（或)血循环迁移人外周淋巴结，在其中 激活T细胞。

2. 单核-巨噬细胞单核细胞(monocyte)来源于骨髓前体细胞，进人血液存留数小时至 数日后，移行到全身组织器官分化为巨噬细胞(macrophage)。单核巨噬细胞可趋化至感染部 位，吞噬和清除病原微生物;同时通过多种受体包括补体受体、Fc受体、清道夫受体、模式识别 受体等识别病原体的共有成分，介导固有免疫应答；同时分泌多种炎性细胞因子和炎症介质， 参与炎症反应。单核巨噬细胞的抗原摄取和加工处理能力很强，但低表达MHC I、n类分子 和共刺激分子，抗原提呈能力较弱。IFN-7可显著上调单核巨噬细胞的APC功能。
3. B细胞B细胞无吞噬功能，主要通过膜表面受体BCR特异性识别和结合抗原，或通 过胞饮作用摄取抗原，在胞内加工处理抗原后提呈给CD4⁺Th细胞。B细胞一般不表达B7, 但在细菌感染等刺激后可以表达。B细胞的抗原提呈功能对于Th细胞的活化很重要。

(三） 非专职抗原提呈细胞
非专职APC包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞等，通常不表达MHC n类分 子，但在炎症或IFN-7等作用下，可表达MHC n类分子、共刺激分子和黏附分子，并具有一定 的抗原提呈功能，但递呈功能较弱。
(四） 抗原提呈过程

1. 外源性抗原的处理与提呈外源性抗原(被吞噬的细胞、细菌、蛋白质抗原等)被APC 识别和摄取，在胞内形成内体，内体转运至溶酶体或与溶酶体融合，抗原随后被降解为多肽而 转运至Mnc中;在粗面内质网中新合成的MHCn类分子(邙二聚体)与la相关恒定链（Ia- associated invariant chain,Ii)结合形成（〇t(3li)3九聚体，而后经高尔基体转运到内体，形成富含 MHCII类分子的小体（MHC class n compartment，MIIC)。在MIIC中，Ii链被降解而将 MHCII类分子相关的恒定链多肤（classll-associated invariant chain peptide，CLIP)残留于 MHC n分子的抗原多肽结合槽中，再在HLA-DM的作用下抗原多肽结合槽的CLIP被待提 呈的13〜18个氨基酸的抗原多肽所置换，形成稳定的抗原肽-MHCII类分子复合物，然后转 运至APC膜表面，将抗原多肽提呈给CD4+T细胞。
2. 内源性抗原的处理与提呈内源性抗原是指被病毒感染的细胞合成的病毒蛋白、肿瘤 细胞内合成的肿瘤抗原和某些胞内的自身成分等。内源性抗原在胞内合成后，被胞质中的蛋 白酶体降解为多肽;含8〜12个氨基酸的多肽经抗原加工相关转运物(transporter associated with antigen processing,TAP)选择性转运到内质网中，与ER内新组装的MHC I类分子a 链和|32m结合形成抗原肽-MHC I类分子复合物，再经高尔基体将其转运至细胞膜表面，供 CD8+T细胞识别结合。
3. 抗原的交叉提呈指抗原提呈细胞将外源性抗原摄取、加工和处理后，不仅可通过 MHCII类分子途径提呈给CD4+T细胞，还可通过MHC I类途径提呈给CD8+T细胞。同 样，内源性抗原在某些情况下也能通过MHCII类途径提呈给CD4+T细胞。抗原的交叉提呈 叁与了机优对干病毐（加疱修病羞细苗（加査斯蚌苗）威逛和女名救肿瘤的电瘅I#笤.伯不县

抗原提呈的主要方式。

五、箕他免疫细胞
(_)单核巨噬细胞
单核细胞(monocyte)是外周血中的一种白细胞，起源于骨髓造血干细胞前体细胞，在血 液循环中游走1〜3天后，进入全身各处组织，并分化成巨噬细胞。
在固有免疫应答和适应性免疫应答过程中，单核巨噬细胞发挥三个主要的功能：吞噬 (phagocytosis)、抗原提呈和产生细胞因子。在炎症信号的刺激下，单核细胞可迅速(8〜12小 时)到达感染部位并分裂/分化成巨噬细胞和树突细胞。单核细胞/巨噬细胞摄入并消化微生 物和颗粒性物质。这种吞噬作用可被包被病原体的抗体和(或)补体成分增强。
单核细胞也可通过ADCC杀伤包被抗体的感染宿主细胞。单核巨噬细胞可将摄入的微 生物抗原加工、提呈给T细胞并将其激活。单核细胞/巨噬细胞/树突细胞可通过模式分子识 别受体(pattern-recognition receptors)直接识别病原体而被激活并产生促炎性细胞因子如 TNF、IL-1和IL-12,推动炎症反应。单核细胞增多症(monocytosis)可发生于多种疾病，如慢 性炎症、肾上腺皮质功能亢进和脓毒血症等。
(二） 中性粒细胞
中性粒细胞（neutrophil granulocytes)，也称多型核中性粒细胞（polymorphonuclear neu- t_r〇phils，PMNs)，占人外周血中白细胞总数的约50%〜70%，为固有免疫系统的重要细胞。 在人体发生细菌感染或外伤后的数分钟内，中性粒细胞在趋化因子如白细胞介素（IL-8)、C5a 和白三稀氏的作用下穿过血管壁和间质组织移行至感染或外伤部位。中性粒细胞大量浸润 是急性炎症的主要标志之一。
人外周血中性粒细胞的正常值范围是(2. 5〜7. 5) X10⁹/L。未激活中性粒细胞在血循环 中可存活5. 4天。在移行到组织后，可存活1〜2天。
中性粒细胞可吞噬并消化微生物或颗粒物质。调理素如补体成分或抗体曾强中性粒细胞 的吞噬功能。在吞噬微生物后，中性粒细胞发生“呼吸爆发"（respiratory burst)，在此过程中 产生大量的直接或间接杀灭或消化微生物的分子。中性粒细胞可释放颗粒（degnmulation)， 颗粒中含丰富的抗微生物物质以及DNA网状物质(web-like structures of DNA)，该网状物 质的纤维含染色质和丝氨酸蛋白酶（serine proteases),可组成中性粒细胞外捕获网（neutrophil extracellular trap_S，NET_S) 。 NETs 可以吞噬非依赖方式杀伤细胞外的微生物，也可构成 抗微生物的物理屏障。
(三） 嗜酸粒细胞
嗜酸性粒细胞(eosinophil granulocytes)占外周血白细胞总数的1%〜6%。病理情况下， 嗜酸性粒细胞可浸润到多种其他组织。嗜酸性粒细胞可释放组织胺和白三烯促发过敏反应。 过敏性疾病的患者常伴有外周血和组织嗜酸性粒细胞数量增多。
嗜酸性粒细胞通过脱颗粒和ADCC作用杀伤蠕虫。嗜酸性粒细胞可通过产生RNA酶和 DNA酶发挥抗病毒如呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV)的作用。嗜酸性粒 细胞释放的介质可损伤宿主组织。另一方面，嗜酸性粒细胞也产生多种生长因子如TGFp、 VEGF和PDGF促进组织修复。
嗜酸性粒细胞释放的线粒体DNA可在细胞外形成粘性网状结构（extracellular DNA traps)，这种网状结构可捕杀细菌。

免疫细胞泛指所有参加免疫应答和与免疫应答有关的细胞及其前体细胞，包括造血干细 胞、淋巴细胞、单核-吞噬细胞、粒细胞等。免疫活性细胞则特指T和B淋巴细胞，简称T、B细 胞。T细胞来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育为成熟的CD4+或者CD8+ T细胞 后迁移至外周。
一、T淋巴细胞
(―)T淋巴细胞的表面标志分子及其功能
T细胞表面具有许多重要的膜分子，它们参与T细胞识别抗原、活化、增殖和分化及效应 功能。

1. TCR-CD3 TCR是T细胞抗原受体（T cell antigen receptor)，CD³是其信号转导分 子，也是所有T细胞的表面标志分子。
2. CD4和CD8 CD4和CD8分子是T细胞抗原受体的辅助受体（coreceptor)，分别与 MHCII类和I类分子结合，可增强T细胞与抗原递呈细胞或靶细胞之间的相互作用并辅助 TCR识别抗原。CD4和CD8亦是区分辅助性T细胞和杀伤T细胞的标志分子。
3. 共刺激分子（co-stimulating molecules)又称协同刺激分子，是介导与调控T细胞 活化的关键分子，包括：

1. CD28表达于90% CD4+ T细胞和50% CD8⁺ T细胞，与表达于抗原提呈细胞 (APC)上的B7分子结合，提供T细胞活化的第二信号。
2. CTLA-4表达于活化的CD4+和CD8+ T细胞，与B7分子结合提供抑制信号，下调或 终止T细胞活化。
3. ICOS(inducible costimulator)诱导表达于CD4 T细胞，辅助其活化。
4. PI>l(programmed death 1)表达于活化的T细胞，调控其活化过程。
5.  CD2又称淋巴细胞功能相关抗原分子2(LFA-2)，表达于95%成熟T细胞，介导T 细胞与APC之间的黏附并为T细胞提供活化辅助信号。
6. CD40配体(CD40L，CD154)表达于活化的CD4+ T细胞，与表达于抗原提呈细胞 (APC)上的CD40结合，促进抗原递呈细胞活化(B7分子表达和IL-12分泌），同时促进T细 胞活化。Th细胞的CD40L与B细胞表面的CD40结合是促进B细胞增殖、分化、抗体生成、 抗体类别转换和诱导记忆性B细胞产生的关键第二信号。

(二）TCR及CD3分子的结构与功能

1. TCR与免疫识别TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，分为TCR-_ap和TCR-yS 两种类型。体内大多数T细胞表达TCR_a卩(亦称_apT细胞），仅少数T细胞表达TCRyS(yST 细胞）。TCR分子每条肽链的胞膜外区各含1个可变(V)区和1个恒定(C)区。TCR两条肽 链的V区构成其识别抗原肽-MHC复合物的结构域。TCR不能直接识别抗原表位，只能特 异性识别抗原递呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物(pMHC)。而且，TCR识别 _PMHC时具有双重特异性，即既要识别抗原肽的表位，也要识别自身MHC分子的多态性部 分。TCR通过其跨膜区与CD3分子的跨膜区连接，形成TCR-CD3复合体。TCR识别抗原 所产生的活化信号由CD3分子传导至T细胞内。

2. CD3与信号转导CD3分子由7、S、e、5、rj五种链组成。7、S链与e链结合，形成7e和

 酸活化基序（immuno-receptor tyrosine^based activation motif,ITAM)。该保守序列的酷氨酸
残基(Y)被酪氨酸蛋白激酶？56〜磷酸化后，可募集其他含有SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶 (例如ZAP-70)。ITAM的磷酸化和与ZAP-70的结合是T细胞活化信号传导的重要早期
反应。
(三）T淋巴细胞亚群及功能
根据所处的分化阶段，T细胞可分为初始T细胞(naive T cell)、效应T细胞（effector T cell)和记忆性T细胞（memory T cell)。根据表达TCR的类型，T细胞可分为_a(3T细胞和 7ST细胞。根据其免疫效应功能，T细胞可分为辅助性T细胞(Th)、细胞毒性T细胞（CTL) 和调节性T细胞(Treg)等。根据是否表达CD4或CD8分子可分为CD4+ T细胞和CD8+ T 细胞。CD4+ T细胞再分为辅助T细胞-l(Thl)、辅助T细胞-2(Th2)、辅助T细胞-17 (Thl7)、调节性T细胞等。

1. Thl细胞:①通过分泌IL-2JFN7协同刺激CTL细胞的增殖和分化，促进CTL的杀 伤肿瘤细胞和病毒感染细胞功能;②通过分泌IFN₇增强吞噬细胞介导的抗感染免疫;③是迟 发型超敏反应中的效应细胞;④通过IL-2、IFN₇促进NK细胞的杀伤功能。
2. Th2细胞:通过分泌IL-4、5、6、10等促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成，介导体 液免疫应答。IL-4和IL-5可诱导IgE生成和嗜酸性粒细胞活化，在变态反应及抗寄生虫感染 中发挥重要作用。特应性皮炎和支气管哮喘的发病与Th2细胞因子分泌过多有关。
3. Thl7细胞:通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症。
4. 细胞毒性T细胞:功能性CD8+ T细胞即细胞毒T细胞（CTL),可特异性杀伤|E细 胞，如肿瘤细胞和病毒感染的组织细胞等。
5. 调节性T细胞(regulatory T cell,Treg):是一类表面高表达IL-2受体_a链（0025)、 胞浆中表达F_〇xp3转录因子的CD4+ T细胞，在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重 要作用。Treg可分为自然调节T细胞(nTreg)和诱导性调节性T细胞(iTreg)。前者直接从 胸腺中分化而来，表型为CD4⁺CD25⁺F_〇Xp3+。人体nTreg占外周血CD4阳性细胞的5%〜 10%。nTreg通过与靶细胞的直接接触或分泌TGF-卩、IL-10和IL-35等对多种免疫细胞发挥 负调节作用(抑制自身反应性T细胞应答）。iTreg在外周由初始CD4+T细胞经抗原及 TGF-卩诱导产生，表型为CD4⁺CD25+F〇_Xp3⁺，具有免疫调节功能。
6. 7ST细胞:主要分布于皮肤和黏膜组织，其抗原受体缺乏多样性，只能识别由CD1分 子(非多态性MHCI类样分子)递呈的糖脂、病毒糖蛋白、分枝杆菌的磷酸糖和热休克蛋白 (HSP)等。"/ST细胞具有抗感染和抗肿瘤作用，可杀伤病毒或细胞内细菌感染的靶细胞、表 达热休克蛋白和异常表达CD1分子的靶细胞以及某些肿瘤细胞。

二、B淋巴细胞
(―)基本概念
B淋巴细胞(B lymphocyte)简称B细胞，由哺乳动物骨髓中的淋巴样干细胞分化发育而 来，主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内。B细胞约占外周淋巴细胞总数的20%。B细胞 不仅能通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，也是重要的抗原递呈细胞。

(二） B淋巴细胞的表面标志分子及其功能
细胞表面的膜型免 疫球蛋白(membrane immunoglobulin，mIg)，BCR复合物由mlg和传递抗原刺激信号的Iga/ Igj3(CD79a/CD79b)异源二聚体组成。B细胞通过BCR识别抗原，启动体液免疫应答。mlg 是B细胞的特征性表面标志。mlg结合特异性抗原，但其胞质区很短，不能传递抗原刺激信 号。IgVIg卩胞质区含有免疫受体酷氨酸活化模体(ITAM)，通过募集下游信号分子，转导特 异性抗原与BCR结合所产生的信号。

2.  B细胞共受体(coreceptor) B细胞表面的CD19与CD21及CD8UTAPA-1)非共价 相联，形成B细胞活化的共受体，能提高B细胞对抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81复 合体中，CD19传递活化信号，CD21即CR2,可结合C3d。CD21也是B细胞的EB病毒受体。
3. 协同刺激分子抗原与B细胞的BCR结合产生的信号为B细胞活化的第一信号，但 B细胞的充分活化还需要Th细胞和B细胞表面的协同刺激分子相互作用产生的第二信号。 B细胞活化的协同刺激信号包括:CD40XD80/86和黏附分子。CD40L与CD40的结合提供 B细胞活化的第二信号。CD80(B7. 1)和CD86(B7. 2)在活化B细胞表达增强，其受体是表达 于T细胞上CD28和CTLA-4,提供T细胞活化的第二信号。B细胞的黏附分子有ICAM-1 (CD54)、LFA-l(CDll_a/CD18)等，这些黏附也具有协同刺激作用。
4. 其他表面分子CD20是B细胞特异性标志，表达于除浆细胞外的B细胞，可调节跨膜 钙离子流动，在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用。CD22特异性表达于B细胞，其胞内 段含有ITIM模体，是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81共受体。CD32即 Fc₇RII，Fc7RIIB亚型能负反馈调节B细胞活化及抗体的分泌。B细胞有丝分裂原受体有脂 多糖受体(LP&R)等。

(三） B淋巴细胞亚群
根据表面标志和功能可将B细胞分为B-KCD5+)和&2(CD5-)两个亚群。
细胞约占B细胞总数的5%〜10%，主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中。B-1 细胞属固有免疫细胞，在腹膜腔等部位能对微生物感染迅速产生抗体，构成了机体免疫的第一 道防线。细胞主要识别碳水化合物(如细菌多糖等），缺乏多样性，无需Th细胞的辅助既 可被激活，合成多反应性（polyreactivity)(泛特异性）的低亲和力IgM。细胞能自发分泌 针对微生物脂多糖和某些自身抗原的IgM,称天然抗体(natural antibodies)。
B-2细胞是分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞，定居于淋巴器官。在抗原刺激和Th 细胞的辅助下，B-2细胞最终分化成抗体形成细胞——浆细胞（plasma)，产生高亲和力的抗 体，行使体液免疫功能。
三、自然杀伤细胞
(一）基本概念
自然杀伤细胞(natural killer，NK)是一类可非特异性直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞 的固有免疫淋巴细胞。NK细胞不表达特异性抗原识别受体，表达IgG Fc受体（FcyREI， CD16)，能杀伤与IgG抗体结合的靶细胞，这种杀伤作用称为抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。NK 细胞表面 NCR 如 NKp30、44 和46是NK细胞特有的标志。

(二） NK细胞受体
:体 化性受体和抑制性受体。生理条件下，抑制性受体识别自身组织细胞表面HLA- I类分子后， 启动抑制性信号转导，使NK细胞不杀伤自身正常细胞。病理情况下，如某些病毒感染细胞和 肿瘤细胞表面HLA-I类分子表达下降或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作 用，活化性受体即可发挥作用，导致NK细胞活化对病毒感染靶细胞或肿瘤靶细胞产生杀伤 作用。

1. 识别HLA-1类分子的NK抑制性或活化性受体

1. 杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin-like receptor,KIR):其胞外段识 别自身HLA-I类分子，其中KIR2DL和KIR3DL通过胞内段ITIM序列传导抑制信号; KIR2DS和KIR3DS则通过与其相连的、胞内含ITAM的DAP12分子转导活化信号。
2. 杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like receptor,KLR):其一为 CD94/NKG2A 异 二聚体，通过NKG2A胞质区的ITIM转导抑制信号。其二为CD94/NKG2C异二聚体， NKG2C通过其相连的、含ITAM模体的DAP-12而转导活化信号。

2. 识别非HLA-1分子的活化性受体

识别正常组织细胞表面不表达、而某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表面表达的非HLA-1 类分子，选择性杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞。

1. NKG2D:主要表达于NK细胞和₇ST细胞表面，识别表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠 癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面的MHC I链相关分子(MHC class I chain-related molecules A/B，MIC A/B) ，通过与其相连的、胞浆区含 ITAM 的 DAP10 结合而转导活化信号。
2. 自然毒性受体(natural cytotoxicity receptor,NCR) :NK细胞特有的标志和主要的活 化性受体，但其识别的配体目前还不十分清楚。NCR中的NKp46和NKp30,表达于不同分 化阶段的NK细胞表面，可通过与含ITAM模体的CD3^结合而转导活化信号;NK_P44是 活化NK细胞的特异性标志，可通DAP-12转导活化信号。

(三） NK细胞的主要生物学功能
NK细胞与CTL相似，通过穿孔素/颗粒酶途径和Fas/FasL途径杀伤靶细胞，并通过 FC7RDI发挥ADCC作用杀伤靶细胞，在抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫应答中 发挥非常重要的作用。NK细胞可被IFN-a/卩、IL-2、IL-12、IL-15和IL-18等细胞因子所激 活，活化NK细胞可分泌IFN-7和TNF-_a等细胞因子，增强机体抗感染效应并参与免疫调节。
四、抗原递呈细胞与抗原提呈
(一） 基本概念
抗原递呈细胞(antigen presenting cell, APC)是指能够摄取、加工处理抗原，并将抗原信 息递呈给T淋巴细胞的一类细胞。在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。 可分为专职APC和非专职APC。
(二） 专职抗原递呈细胞的种类
专职APC组成性表达MHCII类分子、共刺激分子和黏附分子，具有显著的抗原摄取、加 工、处理与递呈功能，包括树突状细胞(DC)、单核-巨噬细胞、B细胞。

1. 树突细胞(DC) DC是功能最强的专职APC，能够刺激初始T细胞增殖，是适应性T 细胞免疫应答的始动者;而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。根据分化

成熟状态的不同，DC可分为非成熟DC与成熟DC:非成熟DC存在于实体器官及非淋巴组织
免费下载临床执业医师考试资料去[]WW.^guok謂•_
子，故其递呈抗原和激发免疫应答的能力较弱。在摄取抗原或受到炎性信号如LPS、IL-lp、 TNF-_a刺激后，非成熟DC可以分化成熟DC，在此过程中其抗原摄取加工能力降低，但其 MHC分子、共刺激分子、黏附分子的表达显著提高，故其提呈抗原和激发免疫应答的能力很 强。DC在成熟过程中同时由外周组织通过淋巴管和（或)血循环迁移人外周淋巴结，在其中 激活T细胞。

2. 单核-巨噬细胞单核细胞(monocyte)来源于骨髓前体细胞，进人血液存留数小时至 数日后，移行到全身组织器官分化为巨噬细胞(macrophage)。单核巨噬细胞可趋化至感染部 位，吞噬和清除病原微生物;同时通过多种受体包括补体受体、Fc受体、清道夫受体、模式识别 受体等识别病原体的共有成分，介导固有免疫应答；同时分泌多种炎性细胞因子和炎症介质， 参与炎症反应。单核巨噬细胞的抗原摄取和加工处理能力很强，但低表达MHC I、n类分子 和共刺激分子，抗原提呈能力较弱。IFN-7可显著上调单核巨噬细胞的APC功能。
3. B细胞B细胞无吞噬功能，主要通过膜表面受体BCR特异性识别和结合抗原，或通 过胞饮作用摄取抗原，在胞内加工处理抗原后提呈给CD4⁺Th细胞。B细胞一般不表达B7, 但在细菌感染等刺激后可以表达。B细胞的抗原提呈功能对于Th细胞的活化很重要。

(三） 非专职抗原提呈细胞
非专职APC包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞等，通常不表达MHC n类分 子，但在炎症或IFN-7等作用下，可表达MHC n类分子、共刺激分子和黏附分子，并具有一定 的抗原提呈功能，但递呈功能较弱。
(四） 抗原提呈过程

1. 外源性抗原的处理与提呈外源性抗原(被吞噬的细胞、细菌、蛋白质抗原等)被APC 识别和摄取，在胞内形成内体，内体转运至溶酶体或与溶酶体融合，抗原随后被降解为多肽而 转运至Mnc中;在粗面内质网中新合成的MHCn类分子(邙二聚体)与la相关恒定链（Ia- associated invariant chain,Ii)结合形成（〇t(3li)3九聚体，而后经高尔基体转运到内体，形成富含 MHCII类分子的小体（MHC class n compartment，MIIC)。在MIIC中，Ii链被降解而将 MHCII类分子相关的恒定链多肤（classll-associated invariant chain peptide，CLIP)残留于 MHC n分子的抗原多肽结合槽中，再在HLA-DM的作用下抗原多肽结合槽的CLIP被待提 呈的13〜18个氨基酸的抗原多肽所置换，形成稳定的抗原肽-MHCII类分子复合物，然后转 运至APC膜表面，将抗原多肽提呈给CD4+T细胞。
2. 内源性抗原的处理与提呈内源性抗原是指被病毒感染的细胞合成的病毒蛋白、肿瘤 细胞内合成的肿瘤抗原和某些胞内的自身成分等。内源性抗原在胞内合成后，被胞质中的蛋 白酶体降解为多肽;含8〜12个氨基酸的多肽经抗原加工相关转运物(transporter associated with antigen processing,TAP)选择性转运到内质网中，与ER内新组装的MHC I类分子a 链和|32m结合形成抗原肽-MHC I类分子复合物，再经高尔基体将其转运至细胞膜表面，供 CD8+T细胞识别结合。
3. 抗原的交叉提呈指抗原提呈细胞将外源性抗原摄取、加工和处理后，不仅可通过 MHCII类分子途径提呈给CD4+T细胞，还可通过MHC I类途径提呈给CD8+T细胞。同 样，内源性抗原在某些情况下也能通过MHCII类途径提呈给CD4+T细胞。抗原的交叉提呈 叁与了机优对干病毐（加疱修病羞细苗（加査斯蚌苗）威逛和女名救肿瘤的电瘅I#笤.伯不县

抗原提呈的主要方式。

五、箕他免疫细胞
(_)单核巨噬细胞
单核细胞(monocyte)是外周血中的一种白细胞，起源于骨髓造血干细胞前体细胞，在血 液循环中游走1〜3天后，进入全身各处组织，并分化成巨噬细胞。
在固有免疫应答和适应性免疫应答过程中，单核巨噬细胞发挥三个主要的功能：吞噬 (phagocytosis)、抗原提呈和产生细胞因子。在炎症信号的刺激下，单核细胞可迅速(8〜12小 时)到达感染部位并分裂/分化成巨噬细胞和树突细胞。单核细胞/巨噬细胞摄入并消化微生 物和颗粒性物质。这种吞噬作用可被包被病原体的抗体和(或)补体成分增强。
单核细胞也可通过ADCC杀伤包被抗体的感染宿主细胞。单核巨噬细胞可将摄入的微 生物抗原加工、提呈给T细胞并将其激活。单核细胞/巨噬细胞/树突细胞可通过模式分子识 别受体(pattern-recognition receptors)直接识别病原体而被激活并产生促炎性细胞因子如 TNF、IL-1和IL-12,推动炎症反应。单核细胞增多症(monocytosis)可发生于多种疾病，如慢 性炎症、肾上腺皮质功能亢进和脓毒血症等。
(二） 中性粒细胞
中性粒细胞（neutrophil granulocytes)，也称多型核中性粒细胞（polymorphonuclear neu- t_r〇phils，PMNs)，占人外周血中白细胞总数的约50%〜70%，为固有免疫系统的重要细胞。 在人体发生细菌感染或外伤后的数分钟内，中性粒细胞在趋化因子如白细胞介素（IL-8)、C5a 和白三稀氏的作用下穿过血管壁和间质组织移行至感染或外伤部位。中性粒细胞大量浸润 是急性炎症的主要标志之一。
人外周血中性粒细胞的正常值范围是(2. 5〜7. 5) X10⁹/L。未激活中性粒细胞在血循环 中可存活5. 4天。在移行到组织后，可存活1〜2天。
中性粒细胞可吞噬并消化微生物或颗粒物质。调理素如补体成分或抗体曾强中性粒细胞 的吞噬功能。在吞噬微生物后，中性粒细胞发生“呼吸爆发"（respiratory burst)，在此过程中 产生大量的直接或间接杀灭或消化微生物的分子。中性粒细胞可释放颗粒（degnmulation)， 颗粒中含丰富的抗微生物物质以及DNA网状物质(web-like structures of DNA)，该网状物 质的纤维含染色质和丝氨酸蛋白酶（serine proteases),可组成中性粒细胞外捕获网（neutrophil extracellular trap_S，NET_S) 。 NETs 可以吞噬非依赖方式杀伤细胞外的微生物，也可构成 抗微生物的物理屏障。
(三） 嗜酸粒细胞
嗜酸性粒细胞(eosinophil granulocytes)占外周血白细胞总数的1%〜6%。病理情况下， 嗜酸性粒细胞可浸润到多种其他组织。嗜酸性粒细胞可释放组织胺和白三烯促发过敏反应。 过敏性疾病的患者常伴有外周血和组织嗜酸性粒细胞数量增多。
嗜酸性粒细胞通过脱颗粒和ADCC作用杀伤蠕虫。嗜酸性粒细胞可通过产生RNA酶和 DNA酶发挥抗病毒如呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV)的作用。嗜酸性粒 细胞释放的介质可损伤宿主组织。另一方面，嗜酸性粒细胞也产生多种生长因子如TGFp、 VEGF和PDGF促进组织修复。
嗜酸性粒细胞释放的线粒体DNA可在细胞外形成粘性网状结构（extracellular DNA traps)，这种网状结构可捕杀细菌。