第六节补体系统

第六节补体系统
一、基本概念
补体(complement, C)系统是一组存在于血清、体液及细胞表面、具有精密调控机制的蛋 白质系统。多种微生物成分、抗原-抗体复合物等可循三条既独立又交叉的途径，启动丝氨酸 蛋白酶级联酶解反应而激活补体，发挥调理吞噬、溶解细胞、介导炎症和清除免疫复合物等功 能。补体参与机体固有免疫防御，也是抗体发挥溶菌效应的介质，并可调节免疫系统。
二、补体系统的组成成分
(一） 补体固有成分
存在于血浆及体液中补体的基本成分为补体固有成分，包括:①经典激活途径的Clq、 Clr、Cls、C2、C4_;②旁路激活途径的B因子、D因子和备解素(properdin，P因子）;③甘露糖结 合凝集素激活途径(MBL途径）的MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶(MASP);④补体活化的共 同组分 C3、C5、C6、C7、C8、C9。
(二） 补体调节蛋白
血浆和细胞膜表面通过调节关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子为补体调节蛋 白，包括血浆中H因子、I因子、C1抑制因子（C1INH)、C4结合蛋白（C4bp)、H因子样蛋白 (FHL)、H因子相关蛋白（FHR);存在于细胞膜表面的衰变加谏因子（DAF)、膜辅助蛋白

(MCP)和 CD59 等。
 细胞膜表面、能与活性补体片段相结合、介导多种生物效应的受体分子(complement re- ceptor，CR)。目前已发现 CR1、CR2、CR3、CR4、CR5 及 C3aR、C4aR、C5aR、ClqR、C3eR、H 因子受体(HR)等。
三、补体系统的激活途後
(_)经典激活途径（classical pathway)
抗原-抗体复合物与ciq结合，顺序活化（：1^(：13、02、04、03，形成03转化酶(0扑2₃)与 C5转化酶(C4b2a3b)的级联酶促反应过程为补体激活的经典途径。

1. 激活物由IgG或IgM结合膜型抗原或游离抗原所形成的免疫复合物(1C)。
2. 活化过程IgG和IgM与抗原结合后导致其Fc段的补体Clq结合点暴露。Clq与2 个以上Fc段结合后依次活化Clr、Cls，进而将C4裂解为C4a和C4b。C2与固相C4b结合， 而后被Cls裂解为C2a和C2b:形成具有C3转化酶活性的C4b2a复合物;该复合物使C3裂 解为C3a和C3b，形成C4b2a3b即C5转化酶，继而启动膜攻击阶段。
3.  膜攻击阶段C5转化酶将C5裂解C5a和C5b，C5b在液相中与C6、C7结合形成 C5b67复合物，嵌入细胞膜疏水脂质层中，进而与C8、若干C9分子聚合，形成C5b6789n复合 物，即攻膜复合物(membrane attack complex,MAC),形成穿膜的亲水性孔道，导致细胞崩解。

(二） 旁路(替代）激活途径（alterative pathway)
不依赖于抗体，而由微生物等在B因子、D因子和备解素参与下直接激活C3,形成C3转 化酶启动补体激活的过程为替代途径。

1. 激活物某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等可接触表面。
2. 活化启动过程C3分子自发裂解形成C3b后与B因子结合，其中B因子被D因子裂 解为Bb和Ba，C3bBb构成旁路途径的起始C3转化酶;其中Bb片段具丝氨酸蛋白酶活性，可 裂解若干C3分子生成C3b。
3. C5转化酶的形成C3b与附近的膜表面结构共价结合，结合于自身组织细胞表面的 C3b可被多种调节蛋白(如H因子、I因子、DAF、MCP、CR1等)降解、灭活;而结合于“细菌激 活物”表面的C3b与B因子结合，固相B因子被D因子裂解为Bb，形成C3bBb(旁路途径C3 转化酶)。备解素(P)与C3b和Bb分子结合可稳定转化酶。部分C3b与C3bBb复合物结合 为C3bBb3b(旁路途径C5转化酶)。其后的膜攻击过程与经典途径完全相同。

(三） 凝集素(MBL)激活途径(MBL pathway)
血浆中的凝集素(m_ann〇_Se~biridi_ngl_ecti_n，MBL)分子能够直接结合(识另lj)多种病原微生 物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化MASP1、MASP2、C4、C2、C3,形成与经典途 径中相同的C3转化酶与C5转化酶的级联酶促反应过程为补体活化的凝集素途径。

1. 激活物含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。
2. 活化过程MBL与多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖结合，发生构型改 变，导致MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MBL associated serine protease,MASP)活化：①活化的 MASP2能以类似于Cls的方式裂解C4和C2,生成类似经典途径的C3转化酶C4b2a;②活化 的MASP1能直接裂解C3生成C3b，形成旁路途径C3转化酶C3bBb。MBL途径对补体经典 途径和旁路途径活化具有交叉促进作用。

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(一） 补体片段的自行衰变
补体激活过程中产生的大量活性片段(如C2b、C4b和C5b)极不稳定、易衰变，成为补体 激活过程中的自控机制之一。
(二） 补体调节因子

1. C1抑制物(Cl inhibitor,C1INH)为血浆糖蛋白，可抑制Clr/Cls和MASP活性，使 之不能裂解C4和C2,从而阻断C4b2a形成。
2. 补体受体1 (complement receptorl，CR1) (CD35)广泛表达于红细胞及有核细胞表 面，可识别C3b和C4b。CR1与C4b结合，可阻断C4与C2结合，抑制C4b2a形成。亦促进I 因子对C4b的灭活作用。
3. C4结合蛋白(C4 binding protein，C4bp)为血浆蛋白，通过与C2竞争性结合C4b而 阻断C4b2a组装或使C4b2a灭活，也可促进I因子对C4b的裂解作用。
4. 衰变加速因子（decay accelerating factor,DAF)(CD55)为所有外周血细胞、内皮细 胞和各种黏膜上皮细胞表面表达的膜蛋白，抑制C4b2a形成，分解已在细胞膜表面形成的 C4b2a，或促进C3bBa中Bb与C3b的解离。
5. I因子是一种血浆蛋白，可在其他因子辅助下将C4b裂解为C4c和C4d，从而抑制 C4b2a活性或阻断C4b2a形成。
6. CD59即膜反应性溶破抑制物，表达于多种组织细胞，可阻止MAC组装，限制MAC 对自身或同种细胞的溶破作用。C8结合蛋白（C8 binding protein, C8bp)表达于多种组织细 胞和血细胞表面，能抑制MAC组装及其对耙细胞的溶破作用。

五、补体系统的生物学功能
(―)膜攻击复合物介导的生物学作用
补体激活形成的膜攻击复合物MAC,形成穿膜通道，溶解被感染的红细胞、血小板和有 核细胞;参与宿主抗细菌和抗病毒防御。
(二）补体活性片段介导的生物学作用
1•调理吞噬C3b/C4b与细菌等颗粒性抗原或1C结合，再与表面具有补体受体的吞噬 细胞结合，产生促进吞噬作用。补体的调节吞噬作用是机体抵御全身性细菌和真菌感染的主 要机制之一。

2. 免疫黏附(immune adherence) C3b/C4b与细菌等颗粒性抗原或1C结合，再与表面 具有补体受体的红细胞或血小板结合，此即免疫黏附作用，形成的大分子聚合物易被吞噬清 除，在抗感染免疫和清除循环免疫复合物中具有重要意义。
3. 炎症介质作用

1. C3a和C5a被称为过敏毒素(anaphylatoxin)，可与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面C3aR 和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和其他血管活性介质，介导局部炎症反应。
2. C5a对中性粒细胞等有很强趋化活性，可吸引中性粒细胞和单核-吞噬细胞向炎症病 灶部位聚集，刺激中性粒细胞产生炎性介质，引起或增强炎症反应。

六、补体与临床疾病
补体调节蛋白基因突变或缺陷的个体易患自身免疫性疾病如C1抑制物基因缺陷遗传性