第七节细胞因子

第七节细胞因子
一'、基本.概念
细胞因子(cytokine)是由经抗原活化的免疫细胞和非免疫细胞(如某些基质细胞)合成分 泌的低分子量可溶性蛋白质。
细胞因子通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应，具有调节固有免疫和适应性 免疫应答、介导炎症反应、刺激细胞活化、增殖和分化等功能。
一种细胞因子可由多种细胞产生。细胞因子以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用。 细胞因子间可通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互控制、生物学效应的相互影响组 成细胞因子网络。
二、细胞因子的种类
(_)白细胞介素
白细胞介素(interleukin，IL)简称白介素，由白细胞（和其他细胞)产生，并在细胞间发挥 广泛炎症、刺激活化作用的细胞因子。已报道的白细胞介素有30余种。
(二） 干扰素
干扰素(interferon，IFN)具有干扰病毒的感染和复制的功能。可分为I型和II型干扰素: I型干扰素包括IFN-aJFN-卩，由APC和成纤维细胞产生，有较强抗病毒转录复制作用；II型 干扰素即IFN-7,主要由活化T细胞产生，通过激活APC功能和巨噬细胞、NK、CTL细胞功 能发挥抗病毒作用。
(三） 肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。肿瘤 坏死因子超家族(TNFSF)目前至少有19个成员，在调节适应性免疫、杀伤靶细胞和诱导细胞 凋亡等过程中发挥重要作用。肿瘤坏死因子分为TNF-_a和淋巴毒素（lymphot_〇xin，LT，或 TNF-J3)。
TNF-a/卩主要生物学作用：①对肿瘤细胞和病毒感染细胞有生长抑制和细胞毒作用； ②增强巨噬细胞、NK细胞吞噬杀伤功能，间接发挥抗感染、抗肿瘤作用;③增强T、B增殖，促 进MHC- I类分子表达，增强Tc细胞杀伤活性;④诱导血管内皮细胞表达黏附分子和分泌 IL-1JL-6等，促讲炎症反应首捽作用或制激巨噬细胞释放IL-1间栳作用下A脑体温调节

中枢引起发热;⑥引起代谢紊乱，重者出现恶病质。
(I
集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)是能够刺激多能造血干细胞和不同发育分 化阶段造血干细胞增殖分化的生长因子。主要包括:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM- CSF)、干细胞生成因子(SCF)、多能集落刺激因子(IL-3)和促红细胞生成素(EP0)等。
(五） 生长因子
生长因子(growth factor)是刺激细胞生长作用的细胞因子，如转化生长因子-卩(TGF-p)、 血管内皮细胞生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)等。
(六） 趋化因子
趋化因子(chemokine)是一组由70〜90个氨基酸组成的小分子量的蛋白质(8〜10kD), 对免疫细胞具有浓度梯度依赖的趋化和激活作用。分为4种亚家族：

1. CC亚家族近氨基端有2个相邻的半胱氨酸(CC)。如单核细胞趋化蛋白-KMCP- 1 )，对单核细胞、T淋巴细胞等有趋化和激活作用。
2. CXC亚家族氨基端有一个CXC基序。如IL-8可趋化多形核白细胞到达急性炎症 部位。
3. C亚家族近氨基端只有1个半胱氨酸(C)。如淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin)，对 T、NK和树突状细胞有趋化作用。
4. CX3C亚家族近氨基端2个半胱氨酸之间隔3个任意氨基酸。如Fractalkine对单 核和T细胞有趋化作用。

三、细胞因子受体的种类及特点
细胞因子通过结合特异性的细胞因子受体发挥生物学作用。根据其结构特征分为免疫球 蛋白超家族受体(IgSF)、造血因子家族受体、干扰素家族受体、肿瘤坏死因子受体超家族和趋 化因子受体等多种类型。多数细胞因子受体是由两个或两个以上亚单位组成的异源二聚体或 多聚体，通常包括一个特异性配体结合链和一个信号转导链。许多细胞因子受体共用亚单位 导致细胞因子功能的重叠。IL-2受体₇链（_7C)为IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R和IL-15R共 用。7c基因位于X-染色体上，穴基因缺陷的个体，由于上述多种细胞因子受体介导的信号转 导发生障碍，会发生X-性连锁重症联合免疫缺陷病(X-SCID)。细胞因子受体多为跨膜分子， 由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成。此外尚有可溶性细胞因子受体。
四、细胞因子的生物学作用
细胞因子对免疫功能的影响无处不在，没有细胞因子免疫系统就无法发挥免疫保护的 功能。
(一）调节固有免疫应答

1. TNF-_a、IL-l、IL-6和MCP-1等可促进血管内皮细胞表达黏附分子，促进中性粒、单核 细胞到达感染部位发挥作用。
2. IL-2 JFN-7可激活巨噬细胞吞噬杀菌、NK的杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的功能。
3. IL-1、IL-7、IL-12和IL-15等对₇ST细胞有很强的激活作用。
4. IL-1卩和TNF-_a等可诱导DC的成熟与分化。
5. IFN-7通过上调MHCI、11类分子和B7的表达，促进DC、单核-巨噬细胞的抗原提呈

作用。

1. 11^4、11^5、11^6、11^13和6细胞活化因子(6八？？)等可促进6细胞的活化、增殖和分 化为抗体产生细胞。
2. 多种细胞因子调控B细胞分泌Ig的类别转换，如IL-4可诱导IgGl和IgE的产生， TGF-p和IL-5可诱导IgA的产生。
3. IL-2JL-12和IFN-7诱导ThO向Thl分化并增殖，而IL-4促进ThO向Th2分化。
4. TGF-卩促进调节性T细胞(Treg)的分化与功能。
5. IL-2JL-6和IFN-7明显促进CTL的分化并增强其杀伤功能。
6. Thl型细胞因子和Th2型细胞因子互为抑制功能。

(三） 刺激造血细胞生成

1. IL-3和干细胞因子(SCF)等作用于多能造血干细胞以及多种定向的祖细胞。
2. GM-CSF可作用于髓样细胞前体以及多种髓样谱系细胞。
3. OCSF主要促进中性粒细胞生成、吞噬功能和ADCC活性。
4. M-CSF促进单核-巨噬细胞的分化和活化。
5. 红细胞生成素(EPO)促进红细胞生成。
6. 血小板生成素(TPO)和IL-11促进巨核细胞分化和血小板生成。
7. IL-7作用于淋巴样干细胞，是T细胞和B细胞发育过程中的早期促分化因子。

(四） 细胞毒效应

1. TNF-_a可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞。
2. IL-2、TNF、IFN-y可通过促进T细胞表达的Fas配体(FasL)结合靶细胞上的Fas，诱 导其凋亡。

(五） 促进损伤修复

1. 转化生长因子p(TGF-p)刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织的修复。
2. 血管内皮细胞生长因子(VEGF)可促进血管和淋巴管的生成。表皮生长因子（EGF) 促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进皮肤溃疡和创口的愈合。

五、细胞因子与疾病
(一） 细胞因子与疾病的发生
细胞因子参与多种疾病的发生，如高细胞因子血症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE) 和银屑病等。高细胞因子血症(hypercytokinemia)是致死性的全身性免疫反应，通常由微生物如 禽流感病毒感染引起，表现为多种细胞因子在短期大量分泌和多器官衰竭(multiple organ failure) 。 TNF-_a 和 IL-1 是类风湿关节炎的致病因子。 IFN-_a 是 SLE 和银屑病的致病因子。
(二） 细胞因子与疾病的诊断
检测血循环中的细胞因子水平有助于某些疾病的诊断，如IL-7水平升高和卵巢癌相关; IL-1卩和TNF_a水平升高和心血管疾病的发生相关。
(三） 细胞因子与疾病的治疗
多种重组细胞因子和细胞因子抗体已被用于人类疾病的治疗，如重组《干扰素（IFN-_a) 治疗人毛细胞白血病、Kaposi’s肉瘤、慢性髓样白血病、滤泡性非霍奇金淋巴瘤、T淋巴瘤、肾
袖喻處陋在杳偷小絕淑体市笄II H：!:鬼知7笄II肛水.舌打_•去广給兵楊Mr但