理论要点之药理学： 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
第一节 易逆性抗胆碱酯酶药
一、药理作用
（—）眼 本类药物结膜用药时所产生作用为结膜充血，并可导致位于虹膜边缘的瞳孔括约肌收缩而引起缩瞳和睫状肌收缩而引起调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用可使眼房水回流，从而使升高的眼内压降低。
（二）胃肠 不同药物对胃肠平滑肌作用不同。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拈抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用。支配胃的双侧迷走神经被切断后，新斯的明上述作用即被减弱。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。
（三）骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗胆碱酯酶（AChE）药对骨骼肌的主要作用是通过抑制神经肌肉接头AChE，但亦有一定的直接兴奋作用，如动脉内注射新斯的明和毒偏豆碱，使药物进入长期去神经肌肉或进入有正常神经支配，但AChE活性被不可逆抑制的肌肉，此时新斯的明引起有接兴奋作用，而毒扁豆碱无此作用，提示前者具有直接兴奋骨骼肌作用，一般认为抗AChE药可逆转由竞争性神经肌肉阻滞剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。
（四）其他作用 由于许多腺体如支气管腺体，泪腺，汗腺，唾液腺，胃腺窦G（着急）细胞（促胃液素细胞）和壁细胞、小肠及胰腺等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌收缩。 此外，抗AChE药也可影响心血管系统，但较复杂。本类药物对中枢各部位有一定兴奋作用，但高剂量时，常可引起抑制或麻痹，与血氧过低密切相关。
二、新斯的明的临床应用
1．重症肌无力 为一种自身免疫性疾病，其主要特征为肌肉经短暂、重复活动后，出现肌无力症状 患者血清中大多有抗胆碱受体的抗体存在，且其骨骼肌终板电位的胆碱能受体数量可减少70％～90％。一般患者可采用口服给药方式，剂量必须严格掌握，以免过量引起药物中毒，出现”胆碱能危象”，使肌无力症状加剧。严重患者和紧急情况下，应采用皮下注射或肌内注射给药。给药后15分钟左右即可使症状减轻，可维持2～4小时。
2．腹气胀利尿潴留 新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排尿及排气，适用于手术后腹气胀和尿潴留。
3．阵发性室上心动过速 药物通过拟胆碱作用使心室率减慢。
4．非除极化型骨骼肌松弛药如简箭毒碱过量时的解毒。（XL2007-2-029；zl2005-1-029；zl1999-1-038）
zl2005-1-029新斯的明最强的药理作用是
A．兴奋骨骼肌
B．兴奋胃肠、膀胱平滑肌
C．抑制心脏、减慢心率
D．缩小瞳孔
E．促进腺体分泌
答案：A
解析：通过抑制胆碱酯酶AChE、直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体和促进运动神经末梢释放ACh，故对骨骼肌的兴奋作用最强；对胃肠和膀胱平滑肌有较强兴奋作用；对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱。
说完易，再说难。
第二节 难逆性抗胆碱酯酶药
一、毒理作用机制
有机磷酸酯类作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，但其与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基，此羟基的氧原子具具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，故磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，导致乙酰胆碱在体内大量堆积，出现乙酰胆碱中毒症状。若不及时抢救，酶可在几分钟或儿小时内就“老化”，此时即使用胆碱酯酶复活剂，也难以恢复酶的活性。必须等待新的胆碱酯酶合成后，才能水解乙酰胆碱。这—过程需15～30天。因此，一旦中毒，只有及时抢救，才能取得较好疗效。
二、急性中毒
乙酰胆碱作用极其广泛，因此有机磷酸酯类中毒时，其急性症状表现多样化。轻度中毒以M样症状为主，中度中毒可同时出现M样和N样症状，重度中毒时除表现为外周M、N样症状外，尚可出现中枢神经系统症状。
（一）M样症状
1．眼 严重中毒者大多出现瞳孔缩小，但中毒早期可能并不出现。此外，尚可见视力模糊或睫状肌痉挛所致的眼痛。
2．腺体 出现流涎和出汗，严重者可见口吐白沫、大汗淋漓。
3．呼吸系统 支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。
4．胃肠道 胃肠道平滑肌兴奋及有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状。
5．泌尿系统 严重病人可由于膀胱逼尿肌痉挛性收缩而引起小便失禁。
6．心血管系统 M样作用主要引起心率减慢及血压下降。当病人同时有N样症状时，则血压有时可升高，故此时心血管作用较为复杂。
（二）N样症状 表现为交感和副交感神经节的N1受体兴奋及骨骼肌运动终板的N2受体兴奋。神经节兴奋在胃肠道、腺体、眼等方面为胆碱能神经占优势，故其结果与M样作用基本相似。但在心血管，则以去甲肾上腺素能神经占优势，表现为心肌收缩力加强，血压上升。N2受体激动表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，进而累及全身；严重时可因呼吸肌麻痹而死亡。
（三）中枢症状 为严重中毒时所表现的症状，是有机磷酸酯类引起脑内乙酰胆碱水平升高所致，从而影响神经冲动在突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐，进而转入抑制，出现昏迷，此时由于延脑血管运动中枢抑制而出现血压下降及呼吸麻痹而呼吸停止。（zy2002-1-055）
zy2002-1-055有机磷酸酯类急性中毒表现为
A．腺体分泌减少、胃肠平滑肌兴奋
B．膀胱逼尿肌松弛、呼吸肌麻痹
C．支气管平滑肌松弛、唾液腺分泌增加
D．神经节兴奋、心血管作用复杂
E．脑内乙酰胆碱水平下降、瞳孔扩大
答案：D
三、急性中毒治疗
解毒药物
1．阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物，能迅速对抗体内Ach的毒蕈碱样作用，表现为松弛多种平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率和扩大瞳孔等，减轻或消除有机磷酸酯类中毒引起的恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、流涎、支气管分泌增多、呼吸困难、出汗、瞳孔缩小、心率减慢和血压下降等。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、躁动不安等对抗作用较差。开始时可用阿托品2～4mg静脉注射（亦可肌内注射），如无效，可每隔5～10min肌内注射2mg本品，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。阿托品第1天用量常超过200mg，即达到阿托品化，并维持48h。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。
2．AChE复活药：AChE复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。这些药物都是肟类化合物，它不但能使单用阿托品所不能控制的严重中毒病例得到解救，而且也可显著缩短一般中毒的病程（XL2007-2-031；XL2007-2-032；zl2005-1-032；zl2005-1-031）
XL2007-2-031．临床上抢救有机磷酸酯类中毒的最合理药物组合是
A．碘解磷定和毛果芸香碱
B．阿托品和毛果芸香碱
C．阿托品和新斯的明
D．阿托品和碘解磷定
E．碘解磷定和新斯的明
答案：D
XL2007-2-032．阿托品对下列有机磷酸酯类中毒症状无效的是
A．瞳孔缩小
B．流涎流汗
C．腹痛腹泻
D．小便失禁
E．骨骼肌震颤
答案：E
第三节 胆碱酯酶复活药
碘解磷定的药理作用及临床应用
碘解磷定进入机体后，其带正电荷的季铵氮可与磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，形成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定的复合物，此复合物可进一步裂解为磷酰化碘解磷定，使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。此外，碘解磷定也能直接与体内游离的有机磷酸酯类结合，形成无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，使后者的体内浓度降低、毒性减轻。
碘解磷定使胆碱酯酶恢复活性作用可因不同的有机磷酸酯类中毒而异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，而对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，对乐果中毒者则无效。
第四节 解毒药物的应用原则【新大纲添加内容】
解毒药物的应用原则
一、联合用药：M受体阻断药能迅速缓解M样中毒症状，AChE复活药不仅能恢复AChE
的活性，还能直接与有机磷酸酯类结合，迅速改善N样中毒症状，对中枢中毒症状也有
一定改善作用，故两种解毒药物合用能取得较好疗效。
二、尽早用药：阿托品应尽量早期使用。磷酰化胆碱酯酶易“老化”，故抗胆碱酯酶药也应及早使用。
三、足量用药：阿托品的用量必须足以拮抗ACh大量积聚所引起的症状，以达到“阿托品化”，即瞳孔不再缩小，颜面潮红、皮肤干燥、肺部湿性啰音显著减少或消失，意识障碍
减轻或昏迷患者开始苏醒。然后减量维持，逐渐延长给药间隔，直至临床症状和体征基本
消失后方可停药。AChE复活药足量的指标是：N样中毒症状全部消失，全血或红细胞中
AChE活性分别恢复到50％一60％或30％以上。
四、重复用药：中、重度中毒或毒物不能从吸收部位彻底清除时，应重复给药，以巩固疗效。