第九章 免疫性疾病
第九章 免疫性疾病第一节 概 述
免疫(immunity)是机体的生理性保护机制，其本质为识别自身，排除异己；具体功能包括防御感染，清除衰老、损伤或死亡的细胞，识别和清除突变细胞。免疫功能失调可致异常免疫反应，既变态反应、自身免疫反应、免疫缺陷和发生恶性肿瘤。
[免疫系统和免疫反应]
(一)免疫系统
免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。
1．免疫器官 胸腺和骨髓属于中枢免疫器官，为免疫细胞成熟分化的部位；脾脏、全身淋巴结和粘膜淋巴组织是周围免疫器官，为成熟T和B淋巴细胞定居和发生免疫应答的场所。
2．免疫细胞 包括造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板等。全部免疫细胞均在骨髓微环境中由多能造血干细胞(stemcells，SC)分化发育而来。在特殊细胞因子的诱导下，SC向不同的细胞系分化发育(图9—1)。
注：SC骨髓多能干细胞，BM骨髓，Plet血小板，CFU集落形成因子，PMN中性粒细胞，Mφ单核巨噬细胞，SL淋巴干细胞，ProB原B细胞，PreB前B淋巴细胞，BB淋巴细胞，Plasma浆细胞，THYRUM胸腺，Epi上皮细胞，PT前T淋巴细胞，TT淋巴细胞，CTL细胞毒性T淋巴细胞，THl Ⅰ型辅助性T细胞，TH2Ⅱ型辅助性T细胞，①红细胞生成素，②血小板生成素，③单核细胞—粒细胞集落形成因子，④粒细胞集落形成因子，⑤单核细胞集落形成因子，⑥胸腺素
SC定向发育为淋巴干细胞(SL)后，一部分SL在骨髓微环境中分化发育为原B细胞、前B细胞(出现细胞浆u链)，最终成熟为B细胞(出现细胞膜IgM)，离开骨髓进入血循环和外周淋巴器官。另一部分SL离开骨髓，随血循环达到胸腺，在胸腺微环境中分化为原㈨胞(CD4／CD8双阴性)、前T细胞(CD4／CD8双阳性)，最终成熟为T细胞(CD3阳性，CD4或CD8单阳性)。
CD4+T细胞的功能为调节免疫反应，故称辅助性T细胞(TH)。分泌干扰素—γ(IFN-γ)，白细胞介素（IL）-2者为TH1细胞，分泌IL-4、 IL-5、 IL-6、 IL-8和 IL-9 者为TH2细胞。 CD8+细胞的主要功能是杀伤抗原，称为细胞毒性T 细胞（CTL）。
3.免疫分子 免疫细胞通过合成、分泌和表达免疫分子及其受体发挥其生物活性作用。
这些分子包括细胞膜分子（如抗原识别受体分子BCR和TCR、主要组织相容性分子以及共刺激分子CD40-CD40配体和CD28-CD80/86等）和可溶性分子（如免疫球蛋白、补体、各种细胞因子）和趋化因子（粘附分子及其受体）等。
（二）免疫反应
免疫应答是免疫细胞对抗原分子的识别、使之活化和分化、发挥效应的过程，可分四个阶段（图9-2）。
1.抗原呈递阶段 单核吞噬细胞，特别是树突状细胞（DC）的重要功能是将抗原信息呈递给TH细胞，因而又称为抗原呈递细胞（antigen presenting cells,APC）。APC吞噬、分解抗原，通过主要组织相容抗原（MHC）复合物与TH细胞表面接受抗原的受体（T cell receptor,TCR）结合，将抗原信息传入T细胞。APC还分泌细胞因子IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-12等以调节和扩大免疫和炎症反应。
2.淋巴细胞增殖阶段 T细胞接受抗原信息和IL-1协同刺激后被活化，并通过IL-2自分泌途径开始增殖。I型DC（DC I型）分泌足够IL-12，诱导TH0细胞向TH1细胞分化，分泌的IFN-γ激活CD8+T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK），直接消灭抗原。Ⅱ型DC(DCⅡ)不分泌足够IL-12，TH0细胞在IL-4诱导下，向TH2细胞分化，辅助B细胞免疫球蛋白（Ig）的合成和转换。不成熟DC诱导TH0分化为TH3细胞，分泌转化生长因子-β（TNF-β），经IL-10处理的DC则诱导TH0分化为I型调节性T细胞（Tr1）。TH3 和Tr1细胞的功能与抑制我免疫反应和发生免疫耐受有关。
3．免疫效应阶段
(1)细胞免疫：是感染早期和抗肿瘤最重要的防御机制。①CTL触发靶细胞凋亡；②NK杀伤病毒和肿瘤。③IFN—丁促进CTL和NK活性，IFN—α和IFN—β对抗微生物。
(2)体液免疫：参与感染后期的防御机制。①循环免疫球蛋白(1g)和抗体：具有中和抗体和抗毒素作用。抗体与病原形成免疫复合物有利于吞噬、调理功能。②分泌型IgA：可防止微生物定植。③抗体依赖性细胞毒性细胞(ADCC)：不需补体参与，可直接杀伤抗原。
(3)补体作用：补体活化的产物C3a、C5a和C4a诱导肥大细胞脱颗粒。C3a和CSa促进白细胞趋化性。C4b具有中和病毒的作用。C5a诱导膜攻击复合物，可溶解细胞。C3b是重要的调理素。
(4)中性粒细胞：其趋化、吞噬和细胞内杀菌功能依赖于体液因子的调节，包括补体分子、细胞因子和特异性抗体。
免疫反应的结果是消灭病原微生物，同时亦造成炎症损伤。IL—6、IL—1和TNF促使内皮细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞等分泌大量炎症因子，TH2细胞分泌的细胞因子和补体的活化中间产物均是强烈的炎症因子，造成炎症反应。
4．淋巴细胞凋亡 致病微生物被清除后，大量淋巴细胞通过凋亡形式死亡，使其数量回复到免疫应答前的水平，少数存活的淋巴细胞成为记忆淋巴细胞。记忆淋巴细胞再次遇到相应致病微生物时，发生即刻免疫反应，是机体重要的抗感染机制。
(三)异常免疫反应
如若免疫细胞和免疫分子异常，可发生异常的免疫反应：免疫功能亢进，发生炎症性、过敏性和自身免疫性疾病。反之，免疫功能低下，则发生免疫缺陷病和肿瘤。淋巴细胞凋亡不足可致淋巴系统肿瘤和自身免疫性疾病，淋巴细胞凋亡甚则发生免疫缺陷病。，临床医学研究的目的是维持适当的免疫反应和淋巴细胞凋亡，避免过度的炎症反应，以保持机体的恒定。
[小儿免疫系统发育特点]
小儿免疫状况与成人明显不同，导致儿童疾病的特殊性。传统认为小儿时期，特别是新生儿期免疫系统不成熟。实际上，出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟，免疫功能低下可能为未接触抗原，尚未建立免疫记忆之故。
(一)单核／巨噬细胞
新生儿单核细胞发育已完善，但因缺乏辅助因子，其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、G—CSF、IL—8、IL—6、IFN—γ、IL—12和抗原提呈能力均较成人差。新生儿期接触抗原或过敏原的类型和剂量不同直接影响单核／巨噬细胞，特别是DC的免疫调节功能，将影响新生儿日后的免疫状态。
(二)中性粒细胞
受分娩的刺激，出生后12小时外周血中性粒细胞计数较高，72小时后渐下降，继后逐渐上升达成人水平。由于储藏库空虚，严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少。新生儿趋化和粘附分子Mac—1(CDllb／CDl8、CDl0、CDl3和CD33)表达不足，以未成熟儿和破腹产者为著。未成熟儿中性粒细胞FcRIIi表达下降，出生后2周才达到成人水平。中性粒细胞暂时性低下是易发生化脓性感染的原因。
(三)T淋巴细胞及细胞因子
1．成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80％，因此外周血淋巴细胞计数可反映T细胞数量。
图9—2 免疫应答示意图
注：Ag抗原，Ab抗体，MΦ单核巨噬细胞(APC，DC)，T T淋巴细胞，TH0初始T
细胞，THl 1型T辅助细胞，TH2 Ⅱ型T辅助细胞，TH3Ⅲ型辅助性T细胞，
Trl调节性T细胞，BB细胞，PMN中性粒细胞，CTL细胞毒性T细胞，IFN干
扰素，NK自然杀伤细胞，ADCC抗体依赖性细胞毒性细，IL—白细胞介素—。
出生时淋巴细胞数目较少，6～7月时超过中性粒细胞的百分率，6～7岁时两者相当；此后随
年龄增长，逐渐降至老年的低水平。
2，T细胞表型和功能 绝大多数脐血T细胞(97％)为CD45RA+“初始”(“naive")T细胞(成人外周血为50％)，而CD45RO+记忆性T细胞极少。新生儿T细胞表达CD25和CD40配体较成人弱，辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL的能力差。
3，TH亚群 新生儿TH2细胞功能较THl细胞占优势，有利于避免母子免疫排斥反应。
4．细胞因子 新生儿T细胞产生TNF和GM—CSF仅为成人的50％，IFN—γ、IL—10和IL—4为10-20％。随抗原反复刺激，各种细胞因子水平逐渐升高。如IFN—γ于生后175天即达到成人水平。
5，NK和ADCC NK的表面标记CD56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，NK活性于生后1-5月时达成人水平。ADCC功能仅为成人的50％，于1岁时达到成人水平。
(四)B淋巴细胞及Ig
1．B细胞表型和功能 胎儿和新生儿有产生IgM的B细胞，但无产生IgG和IgA的B细胞。分泌IgC的B细胞于2岁时，分泌IgA的B细胞于5岁时达成人水平。由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体。
2，IgC；是唯一能通过胎盘的Ig类别，其转运过程为主动性。大量IgG通过胎盘发生在孕娠后期。胎龄小于32周的胎儿或未成熟儿的血清IgG浓度低于400mg／dl，而足月新生儿血清IgG高于其母体5～10％。新生儿自身合成的IgG比IgM慢，生后3个月血清IgG降至最低点，至10-12个月时体内IgG均为自身产生，8～10岁时达成人水平。IgG亚类随年龄增长而逐渐上升，IgG2代表细菌多糖的抗体，其上升速度在2岁内很慢，在此年龄阶段易患荚膜细菌感染。
3．IgM胎儿期已能产生IgM，出生后更快，男孩于3岁时，女孩于6岁时达到成人血清水平。脐血IgM水平增高，提示宫内感染。
4，IgA发育最迟，至青春后期或成人期才达成人水平。分泌型IgA于新生儿期不能测出，2个月时唾液中可测到，2～4岁时达成人水平。Ig的个体发育见图9—3，不同年龄儿童
图9—3 免疫球蛋白的个体发育
注：左图：IgG、IgM和IgA个体发育，由于母体IgG能通过胎盘，使出生时婴儿血清IgC；水平甚高， 随母体IgG消失，于生后3--5月降至最低点，婴儿自身的IgG逐渐产生，大约于8～10岁时达成
人水平。IgM和lgA出生时几乎为零，IgM发育最快，于6—8岁时达成人水平；IgA于11～12岁时接近成人浓度。
右图：出生后9月内婴儿血清IgG动态变化。
血清IgG，IgA和ISM正常值见表9—1。
表9—1 健康儿童血清免疫球蛋白含量(g/IL)
年龄组测定人数IgGIgAIgM
新生儿75．190—10．790(8．490)0．001—0．018(0．009)0．018—0．120 (0．069)
4月～113．050—6．870(4．970)0．110—0．450(0．280)0．310—0．850(0．580)
7月～204．090—7．030(5．560)0．210—0．470 (0．340)0．330—0．730(0．530)
1岁～605．090—10．090(7．590)0．310—0．670(0．490)0．980—1~780(1．380)
3岁一856．600—10．390(8．240)0．580—1．000(0．790)1．100—1．800(1．450)
7岁一507．910—13．070(10．720)0．850—1．710(1．280)1．200—2．260(1．730)
12岁～308．270—14．170(11．220)0．860—1．920(1．390)1，220—2．560(1，890)
注：表内数字为均值±2SD，括弧内为均值。本表摘自“小儿内科学”第三版人民卫生出版社1995，413页
(五)补体和其他免疫分子
1．补体 母体的补体不转输给胎儿，新生儿补体经典途径(CH50、C3、C4和C5)活性是其母亲的50～60％，生后3～6月达到成人水平。旁路途径的各种成分发育更为落后，B因子和备解素仅分别为成人的35~60％和35~70％。未成熟儿补体经典和旁路途径均低于成熟儿。
2．其他免疫分子 新生儿血浆纤连蛋白浓度仅为成人的1／3—1／2，未成熟儿则更低。未成熟儿甘露糖结合血凝素(mannosebindinglectin，MBL)较成人为低，生后10~20周达到足月新生儿水平。
第二节 免疫缺陷病
免疫缺陷病(immunodeficiency，ID)是指因免疫细胞(淋巴细胞、吞噬细胞和中性粒细胞)和免疫分子(可溶性因子白细胞介素、补体和免疫球蛋白和细胞膜表面分子)发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组，临床综合征。免疫缺陷病可为遗传性，即相关基因突变或缺失所致，称为原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency，PID)；也可为出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致，称为继发性免疫缺陷病(seeondary immunodeficiency SID)；因其程度较轻，又称为免疫功能低下(immuno—compromise)。由人类免疫缺陷病毒(hulnanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染所致者，称为获得性免疫缺陷综
合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)。
[原发性免疫缺陷病的分类和发病率]
自1952年发现首例原发性免疫缺陷病X—连锁无丙种球蛋白血症(XLA)以来，每年都有新的病种发现。至2002年已发现120个病种。PID的确切发病率尚不清楚，估计总发病率为1：10000(未包括无症状的选择性IgA缺乏症和甘露聚糖结合蛋白缺陷病)。按此计算，我国每年2500万新生儿中，将会增加新的病例2500例；累计存活病例至少有3～6万例。
各种免疫缺陷病的相对发生率为：单纯Ig或抗体缺陷占50％(其中可能包括因T细胞辅助功能缺乏而致B细胞产生抗体能力下降的病例)。细胞免疫缺陷占10％，联合免疫缺陷20％，吞噬细胞缺陷(包括吞噬细胞、中性粒细胞缺陷)18％，补体缺陷2％(图9—4)。
图9—4 原发性免疫缺陷病的相对发病率
细胞免疫缺陷和联合免疫缺陷时，因T辅助细胞不能提供足够的信息协助B细胞合成Ig，
而发生不同程度的抗体缺陷。因此全部原发性免疫缺陷病中，约80％存在Ig和(或)抗体缺陷。
PID的病因复杂，尚无统一的分类，按国际免疫协会PID专家委员会1999年以分子学发
病机理为基础的分类原则，分为①特异性免疫缺陷病(包括联合免疫缺陷病、抗体缺陷为主的
免疫缺陷病、T细胞缺陷为主的免疫缺陷病、伴有其他特征的免疫缺陷病)，②免疫缺陷合并
其他先天性疾病，③补体缺陷病，④吞噬细胞缺陷病。
(一)联合免疫缺陷病(combinedimmunodeficiency，CID)(表9—2)
该组疾病中T和B细胞均有明显缺陷，临床表现为婴儿期致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷；外周血淋巴细胞减少，尤以T细胞为著。
1，严重联合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiency，SCID)
(1)T细胞缺陷，B细胞正常(T—B-SCID)：以X—连锁遗传最常见，其病因为IL—2，
IL—4，IL—7，IL—9和IL—15的共有受体γ链(γc)基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。
(2)T和B细胞均缺如(T—B—SCID)：均为常染色体隐性遗传。①RAG—1／—2缺陷：RAG—1或RAG—2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。②腺苷脱氢酶(ADA)缺陷：ADA基因突变使ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病。③网状发育不良(reticular dysgenesis)：为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。
表9—2 联合免疫缺陷病
血清IgB细胞T细胞病因遗传其他表现
1．严重型(SCID)
(1)T-B+
①X-连锁↓→／↑↓↓IL-2，4，7，915R突变XL
②AR↓→／↑↓↓Jak3突变AR
(2)T-B+
①RAGI／2缺陷↓↓↓↓↓RAGl/2基因突变AR
②ADA缺陷↓↘↘dATP毒性AR
③网状发育不良↓↓↓↓↓干细胞缺陷AR全血减少
2．高IgM综合征IgM／D
↑→IgG，A，E↓↓IgA，G
↓↓→C D40配体基因突变XLPMNs↓血小板↓，
溶血性贫血胃肠
及肝脏受累
3．PNP缺陷→/↓→↘dGTP毒性AR自身免疫性溶血，
神经系统障碍
4．MHCⅡ缺陷→／↑→→
CD4↓ 转录因子CIIT或RFX-5
突变AR
5．CD3γ／CD3ε→↑→→CD3γ／CD3ε转录缺陷AR
6．ZAP-70缺陷→→→CD4
无功能ZAP激酶基因突变AR
7．TAP-2缺陷→→CD8↓TAP-2基因突变AR
2．高IgM综合征(hyperlgMSyndrome) 70％为X—连锁遗传，病因为T细胞CD40配体基因突变，其余为常染色体隐性遗传。特点为B细胞内Ig转换障碍，不能从IgM向下游Ig，类别转化，使IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均减少或缺如。外周血IgM+IgD+B细胞正常或增多，IgG+和IgA+B细胞缺如。
3．嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷 PNP缺乏致毒性中间代谢产物脱氧三磷酸鸟苷(dGTP)累积，对淋巴细胞，尤其是T细胞损害严重。
4．MHCⅡ类抗原缺陷 MHCⅡ类抗原基因(RFX5)、转录活性基因(CⅡTA)和P36基因突变，血清Ig和细胞免疫功能均明显低下，表现为严重感染。个别病例外周血CD4+T细胞数可正常，临床表现也较轻。
5．其他联合免疫缺陷病 如CD3、ZAP—70和TAP2转移因子缺陷。
(二)以抗体缺陷为主的免疫缺陷病(表9—3)
抗体缺陷可能是B细胞本身发育障碍，也可能是缺陷的TH细胞不能向B细胞提供协同信号所致。主要临床表现是化脓性感染。
表9-3 以抗体缺陷为主的免疫缺陷病
IgB病因遗传其他表现
1．XLA↓↓↓↓btk突变XL
2.非XL高IgMIgM／D↑
其他↓↓IgM／D→
其他↓↓不明ARPMN↓，血小板↓
溶血性贫血，胃肠道和肝脏受累
3，Ig重链缺失IgG亚类↓IgA2，E↓→／↓14q32缺失AR
4，k链缺失Igk↓抗体
反应→↓→／k+↓2p11点突变AR
5.选择性IgG亚
类缺陷IgG亚类↓→／不成熟同种型分化障碍不明
6，抗体缺陷(Ig
正常)→↓不明不明
7，CVID↓↓→／↓各异/不明不明
8，IgA缺陷IgA／IgA2↓→／sIgA+ ↓IgA+B细胞分化
障碍各异自身免疫性或过敏性疾病
9．婴儿暂时性
低Ig血症IgG／IgA↓↓分化障碍；辅助功
能成熟延迟不明家族中常有PID病人
10，AR无丙种
球蛋白血症↓↓↓↓前B →B细胞分
化障碍AR
注：XLAX连锁无丙种球蛋白血症，CVID常见变异型免疫缺陷病，Igk免疫球蛋白k链
1．X连锁无丙种球蛋白血症(X-Linked agammaglobulinaemia，XLA) IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如，外周血B细胞极少或缺如。淋巴器官生发中心缺如，T细胞数量和功能正常。B细胞浆内Bruton酪氨酸激酶基因(btk)突变为其病因。感染症状轻重不一，易发生化脓性和肠道病毒感染。
2．Ig重链缺失 5—10％的白种人发生Ig重链缺失，表现为相应的Ig类别和亚类的缺陷，包括IgG亚类或IgA亚类缺陷。临床可无症状，也可伴有复发性化脓感染。
3．选择性IgG亚类缺陷 血清1～2种IgG亚类浓度低于同龄儿童2SD时可考虑IgG亚类缺陷。我国儿童IgG亚类缺陷以IgG3为主，可无症状，也可表现为反复呼吸道感染。当IgG2和IGC,4联合缺陷时，易患荚膜细菌感染。多数IgG亚类缺陷患儿随年龄增长可自行消失。该病病因可能与T细胞功能障碍有关。
4，常见变异型免疫缺陷病(commonvariable immunodeficiency，CVID) 为一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合征，临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张。也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。外周淋巴结肿大和脾肿大，淋巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生率很高。血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低，诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。B细胞数量可能减少，T细胞功能异常可能是致病的关键，如CD4+／CD8+细胞比率、IL-2、IL-5和IFN7活性下降。
5．IgA缺陷 白种人群的发病率高达1：700，我国为1：10000左右。Igm缺陷患儿可无症状，或伴随反复慢性呼吸道感染，常伴有IgG2缺陷。病因可能为T细胞功能障碍，部分病例为常染色体隐性或显性遗传。
6．婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 因不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下。约3岁后才逐渐回升。其机理不明。
(三)T淋巴细胞缺陷为主的免疫缺陷病
是一组新近才发现的，其分子遗传学和病因学尚不清楚的疾病，包括CD4、CD7、IL—2，1L-5、T细胞信息传递障碍和钙内流机制失调。
（四）伴有其他特征的免疫缺陷病
这类疾病除免疫缺陷外，尚有其他突出的临床表现(表9—4)。
1．湿疹血小板减少伴免疫缺陷(Wiskott—灿drichsyndrome，WAS) 发病于婴幼儿期，临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少。血小板体积小，血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gplb不稳定。扫描电镜示淋巴细胞呈“光秃”状；T细胞和血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍。免疫功能呈进行性降低：IgM下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。位于X染色体短臂的WAS蛋白(WASP)基因突变是本病的病因。
表9—4 伴有其他特征的免疫缺陷病
IgBT病因遗传其他表现
1.湿疹血小板
减少伴免疫缺陷IgM↓↓抗多糖抗
体↓IgA／E↑→↘WASP基因突变，细
胞骨架功能缺陷XL血小板↓，小血小板，湿
疹，淋巴瘤，自身免疫病
2.共济失调毛细
血管扩张症IgA／E↓ IgG亚类↓
IgM ↑抗体缺陷→↓ATM基因突变，细胞
周期异常所致染色体
不稳定AR共济失调，毛细血管扩张
，甲胎蛋白↑
淋巴系统增生，恶性肿瘤放射性敏感性增强
3．胸腺发育不全→／↓→↓／→持续基因缺失或22
qll—pter／10P缺陷AD或
不明低钙血症，颈面畸形心脏
畸形异常
注： ↓下降，→正常，↘逐渐下降，XLX连锁遗传，AR常染色体隐性遗传，AD常染色体显性遗传
2．共济失调毛细血管扩张综合征(ataxia—telangiectasia，AT) 为常染色体隐性遗传疾病。进行性小脑共济失调和毛细血管扩张为其特点，后者以耳垂和球结合膜尤为突出。血清甲胎蛋白增高。早期免疫缺陷不明显，后期约70％病例免疫功能异常，出现反复呼吸道感染。血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下降，T细胞数量和功能均下降。DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤。atm(AT突变)基因的蛋白质产物ATM是AT的病因。
3，胸腺发育不全(DiGeorgeanormaly，DA) 染色体22qll—pter持续基因缺失引起心脏畸形、面部异常、胸腺发育不良，颚裂和低钙血症。部分缺失者上述表现仅部分出现，称为不全性胸腺发育不全。约20％的病例出现T细胞功能异常；存活的婴儿随年龄增长，受损的T细胞功能可自然恢复。
(五)吞噬细胞数量和功能缺陷(表9—5)
1.严重先天性中性粒细胞减少症（SCN，Kostmann综合征） 为中性粒细胞克隆刺激因子(G—CSF)受体基因发生转位所致。部分病例发生粒细胞再生障碍或粒细胞性急性白血病。
2．周期性中性粒细胞减少 外周血中性粒细胞呈周期性缺如或降低，一个周期大约为3周左右。外周血中性粒细胞极度下降时可致感染。
3，白细胞粘附分子缺陷(1eukocyteadhesiondefects，LAD) 为常染色体隐性遗传，粘附分子CDl8(包括CDllb、CDllc和CDlla)缺陷者称为LADl。Sialyl—LewisX配体合成障碍者称为LAD2。患儿易发生皮肤感染、牙周炎、小肠或肛周瘘、新生儿脐炎、脐带延迟脱落、脓毒血症，外周血白细胞增高可达30X109／L。LAD2患儿尚有矮身材和智力发育迟缓。
4，Chediak—Higashi综合征(CHS) 中性粒细胞减少，吞噬细胞趋化功能和NK细胞功能不足，有核细胞内大颗粒。患儿尚有部分白化症。
5，慢性肉芽肿病(chronicgranulomatous，CCD) 吞噬细胞细胞色素(NADPH氧化酶成分)基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H202，其杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌、 奴卡菌和曲霉菌。CGD可为X—连锁遗传：细胞色素b558中的91KD链(qp91phox)基因突变，也可为常染色体隐性遗传：细胞色素16基因p22phox缺陷，或NADPH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。
6，中性粒细胞酶缺陷 G6—PD基因定位于Xq28，突变点多达200以上，其临床表现与CGD相似。髓过氧化酶基因位于17q22—23，缺陷发病率约1：2000—4000(美国)，常无症状，严重者易患多发念珠菌感染。
7，干扰素—γ受体缺陷 易发生结核、非结核分枝杆菌和沙门菌感染。
(六)补体缺陷
补体由9个活性成分(C1一C9)和5个调节蛋白(C1抑制物，C4结合蛋白，备解素，H因子和I因子)组成。C1由3个亚单位组成：Clq、Clr和C1s。D、I、H和B因子参与补体旁路系统，上述成分均可发生缺陷。除C1抑制物为常染色体显性遗传和备解素为X—连锁遗传外，其他补体成分缺陷均为常染色体隐性遗传。奈瑟菌感染、系统性红斑狼疮样综合征和其他化脓性感染是补体系统缺陷的共同临床表现，C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿。
[原发性免疫缺陷病的共同临床表现]
原发性免疫缺陷病的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现确非常一致，即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。多数原发性免疫缺陷病有明显家族史。
(一)反复和慢性感染
免疫缺陷最常见的表现是感染，表现为反复、严重、持久的感染。不常见和致病力低的细菌常为感染原。许多患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。
1．感染发生的年龄 40％的病例起病于1岁以内，另40％1—5岁，15％6～16岁，仅5％发病于成人。T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久，以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后6—12月才发生感染。成人期发病者多为CVID。
2．感染的部位 以呼吸道最常见，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎。其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染。
3，感染的病原体 一般而言，抗体缺陷易发生化脓性感染。T细胞缺陷则易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染；此外，也易于霉菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌。发生感染的病原体的毒力可能并不很强，常呈机会感染。
表9—5 吞噬细胞数量和功能缺陷
受累细胞功能缺陷遗传表现
1． 严重先天性中性
粒细胞减少PMN—ARG-CSF受体亚类突变，部分病人发生
骨髓功能衰竭或急粒
2．周期性粒细减少主要为PMN—AR网状细胞，血小板和其他白细胞可受累
3.白细胞粘附分子缺
陷1PMN，mφ趋化、粘附
吞饮功能↓AR脐带脱落迟缓，慢性皮肤溃疡，牙龈炎
，白细胞增多，T，NK功能下降
4.白细胞粘附分子缺
陷2主要PMN趋化性AR伤口不易康复，慢性皮肤溃疡，牙龈炎
，白细胞增多，短臂，智力低下，
Bomboy血型
5.Chediak- Higashi综
合征主要PMN，
Mφ，NK趋化性AR眼一皮肤白斑，有核细胞巨大颗粒，嗜
血综合征
6．特异性颗粒缺乏PMN趋化性AR双叶核PMN
7．Schwachman综合征PMN趋化性AR贫血，血小板减少，胰腺功能不全，
软骨发育不良，低Ig血症
8．慢性肉芽肿病PMN，Mφ杀伤力XL／AR慢性化脓性感染，肉芽肿形成
9.中性粒细胞G6PD缺乏PMN，Mφ杀伤力XL贫血
10．髓过氧化物酶缺陷PMN杀伤力AR化脓性感染
11．IFN-T受体缺陷PMN，Mφ
L，NK杀伤力AR分支杆菌感染
注： ↓下降，XLX—锁遗传，AR常染色体隐性遗传，PMN中性粒细胞，Mφ吞噬细胞，NK自然杀伤细胞，L淋巴细胞，T T淋巴细胞
4．感染的过程 常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳，尤其是抑菌剂疗效更差，必需使用杀菌剂，剂量偏大，疗程较长才有一定疗效。
一些非免疫性因素也可能造成感染易感性，在考虑原发性免疫缺陷病时，应排除这些因素。
(二)肿瘤和自身免疫性疾病
未因严重感染而致死亡者，随年龄增长易发生自身免疫性疾病和肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤。其发生率较正常人群高数10倍乃至100倍以上。淋巴瘤最常见，以B细胞淋巴瘤多见(50％)，淋巴细胞白血病(12．6％)、淋巴瘤和霍奇金病(8．6％)，腺癌(9．2％)和其他肿瘤(19．2％)也可发生。
原发性免疫缺陷病伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。
(三)其他临床表现
除反复感染外，尚可有其他的临床特征。了解这些特征有助于临床诊断。如WAS的湿疹和出血倾向，胸腺发育不全的特殊面容、先天性心脏病和难以控制的低钙惊厥等。
[原发性免疫缺陷病的诊断]
(一)病史和体检
1，过去史 脐带延迟脱落是LADl的重要线索。严重麻疹或水痘病程提示细胞免疫缺陷。了解有无引起继发性免疫缺陷病的因素、有无输血、血制品和移植物抗宿主反应(GVHR)史。详细记录预防注射，特别是灰髓炎活疫苗接种后有无麻痹发生。
2．家族史 约1／4病儿家族能发现因感染致早年死亡的成员。应对患儿家族进行家系调查。原发性免疫缺陷病现证者可为基因突变的开始者，而无阳性家族史。了解有无过敏性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤病人，有助于对现证者的评估。
(二)体格检查
严重或反复感染可致体重下降、发育滞后现象、营养不良、轻一中度贫血和肝脾肿大。B细胞缺陷者的周围淋巴组织如扁桃体和淋巴结变小或缺如。X—连锁淋巴组织增生症则出现全身淋巴结肿大。可存在皮肤疖肿、口腔炎、牙周炎和鹅口疮等感染证据。某些特殊综合征则有相应的体征，如胸腺发育不全、WAS和AT等疾病。
(三)实验室检查
反复不明原因的感染和阳性家族史提示原发性免疫缺陷病的可能性，确诊该病必需有相应的实验室检查依据，明确免疫缺陷的性质。不可能测定全部免疫功能，一些实验技术仅在研究中心才能进行。为此，在作该病的实验室检查时，可分为3个层次进行，即①初筛试验；②进—步检查和③特殊或研究性实验(表9—6)。其中初筛试验在疾病的初期筛查过程中尤其重要。
1，Ig测定 包括血清IgG、IgM、IgA和IgE。一般而言，年长儿和成人总Ig>6g／L属正常，<4g／L或IgG<2g／L提示抗体缺陷。总Ig为4～6g／L或IgG2～4g／L者为可疑的抗体缺陷，应作进一步抗体反应试验或IgG亚类测定。IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常，特别是趋化功能缺陷。
2．抗A和抗B同族凝集素 代表IgM类抗体功能，正常情况下，生后6个月婴儿抗A，抗B滴度至少为1：8。WAS患儿伴有低IgM血症时同族凝集素滴度下降或测不出。
3．抗链球菌溶血素O(ASO)和嗜异凝集素滴度 由于广泛接触诱发自然抗体的抗原，故—般人群嗜异凝集素滴度均大于1：10，代表IgG类抗体。我国人群由于广泛接受抗菌药物，ASO效价一般较低，若血清ASO在12岁后仍低于50单位可提示IgG抗体反应缺陷。
4，分泌型IgA水平 分泌型IgA缺乏常伴有选择性IgA缺乏症。一般测定唾液、泪、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。
5，外周血淋巴细胞绝对计数 外周血淋巴细胞80％为T细胞，因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量，正常值为2～6X109／L；<2X109/L为可疑T细胞减少，<1．5X109/L则可确诊。若持续性淋巴细胞数量减少，且其体积变小者，方可定为细胞数量减少。应了解有无贫血、血小板和中性粒细胞数量，红细胞形态和大小等。中性粒细胞内巨大空泡见于Chediak—Higashi综合征。
表9—6 免疫缺陷病的实验室检查
初筛试验进一步检查特殊/研究性实验
一B细胞缺陷
IgG、M、A水平
同族凝集素
嗜异凝集素
抗链球菌溶血素O 抗体
分泌型IgA水平
B细胞计数(CDl9或CD20)
IgG亚类水平
IgD和IgE水平
抗体反应(破伤风、白喉、风疹、
流感杆菌疫苗)
抗体反应(伤寒、肺炎球菌疫苗)
侧位X线片咽部腺样体影
进一步B细胞表型分析
淋巴结活检
抗体反应(φx174，KLH)
体内Ig半衰期
体外Ig合成
B细胞活化增殖功能
基因突变分析
一T细胞缺陷
外周淋巴细胞计数及形态
胸部X片胸腺影
迟发皮肤过敏试验
(腮腺炎、念珠菌、破伤风类毒素
、毛霉菌素、结核菌素或纯衍生
物)T细胞亚群计数(CD3，CD4，CD8)
丝裂原增殖反应或混合淋巴细胞培
养，HIA配型
染色体分析进一步T细胞表型分析
细胞因子及其受体测定
(如IL-2，IFN-γ，TNF—α)
细胞毒细胞功能
(NK，CTL，AECC)
酶测定：ADA，PNP
皮肤，胸腺活检，胸腺素测定
细胞活化增殖功能
基因突变分析
一吞噬细胞
计数
WBC及形态学
NBT试验
IgE水平
化学发光试验
WBC动力观察
特殊形态学移动和趋化性
吞噬功能测定
杀菌功能测定
粘附分子测定
(CDllb／CDl8，选择素配体)
变形性、粘附和凝集功能测定
氧化代谢功能测定
酶测定(MPO，G6PD，NADPH
氧化酶)
基因突变分析
一补体缺陷
CH50活性
C3水平
C4水平
调理素测定
各补体成分测定
补体活化成分测定
(C3a，C4a，C4d，C5a)
补体旁路测定
补体功能测定(趋化因子，免疫
粘附)
同种异体分析
注：ADA腺苷脱氨酶，ADDC：抗体依赖性杀伤细胞，CTL：细胞毒性T细胞，G6PD：葡萄糖6磷酸脱氧酶，KLH： 锁孔虫戚血兰素，MPO：髓过氧化酶，NADPH：烟酰胺腺苷2核苷磷酸，NBT：四唑氮兰，NK：自然杀伤细胞，PNP：呤核苷磷酸酶，φx：嗜菌体
6．胸部X线片 婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于纵膈中而无法看到，应予注意。
7．迟发皮肤过敏试验(DCH) DCH代表TH1细胞功能。抗原皮内注射24—72小时后局部反应。出现红斑及硬结为阳性结果，提示丁H1细胞功能正常。常用的抗原为腮腺炎病毒疫苗，旧结核菌类或结核菌纯蛋白衍化物(PPl))，毛霉菌素，白色念珠菌素，白喉类毒素。2岁以内正常儿童可因未曾致敏，而出现阴性反应，故应同时进行5种以上抗原皮试，只要一种抗原皮试阳性，即说明TH1功能正常。
8．四唑氮兰染料(NBT)试验 NBT为淡黄色可溶性染料，还原后变成1蓝黑色甲膳颗粒。内毒素刺激中性粒细胞后，还原率>90％，慢性肉芽肿病患者<1％。疾病携带者则呈嵌合体。
9．补体CH50活性、C3和CA水平 总补体CH50活性法测定的正常值为50～100U／ml。C3正常值新生儿期为570～1160mg／L，1—3月530～1310mg／L，～1岁620～1800mg／L，—10岁770-1950mg／L。C4正常值新生儿期为70～230mg／L，1～3月70～270mg／L，3～10岁70-400mg／L。
10．基因突变分析和产前诊断 多数PID为单基因遗传，对疾病编码基因的序列分析可发现突变位点和形式，用于确诊及进行家系调查。基因突变分析也是产前诊断最好的手段，其他用于产前诊断的方法如测定绒毛膜标本酶(ADA)活性等。
[原发性免疫缺陷病的治疗]
(一)一般治疗
患儿应得到特别的儿科护理，包括预防和治疗感染，应有适当的隔离措施，注重营养，加强家庭宣教以增强父母和患儿对抗疾病的信心等。应鼓励经治疗后的患儿尽可能参加正常生活。一旦发现感染灶应及时冶疗，有时需用长期抗感染药物预防性给药。下呼吸道慢性感染者，应定期作肺功能试验。
T细胞缺陷患儿，不宜输血或新鲜血制品，以防发生GVHR。若必需输血或新鲜血制品时，应先将血液进行放射照射，剂量为2000—3000rad。供血者应作CMV筛查。最好不作扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌。
若患儿尚有一定抗体合成能力，可接种死疫苗，如百—白—破三联疫苗。严重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防发生疫苗诱导的感染。
家庭成员中已确诊免疫缺陷者，应接受遗传学咨询，孕妊期应作产前筛查，必要时终止孕妊。
(二)替代治疗
1．静脉注射丙种球蛋白(1VIG) 治疗指针仅限于低IgG血症。抗体缺陷病儿经IVIG治疗后，可使症状完全缓解，获得正常生长发育。剂量为每月一次静注IVIGl00～600mg／kg，持续终身。治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度。
2，高效价免疫血清球蛋白(Specialimmuneserumglobulins，SIG) 包括水痘——带状疱疹，狂犬病、破伤风和乙肝SIG，用于预防高危患儿。
3，血浆 除有IgG外，尚含有IgM、IgA、补体和其他免疫活性成分，剂量为20ml／kg，必要时可加大剂量。
4，其他替代治疗
(1)新鲜白细胞：吞噬细胞缺陷病人伴严重感染时。由于白细胞在体内存活时间短，反复使用会发生不良免疫反应，故仅用于严重感染时，而不作常规替代治疗。
(2)细胞因子治疗：如胸腺素类、转移因子、IFN—γ、IL—2等。
(3)酶替代治疗：腺苷脱氨酶(ADA)缺陷者，可输注红细胞(其中富含ADA)或牛ADA--多聚乙二烯糖结合物肌注，效果优于红细胞输注。
(三)免疫重建
免疫重建是采用正常细胞或基因片段植入病人体内，使之发挥其功能。以持久地纠正免疫缺陷病。
1．胸腺组织移植 包括胎儿胸腺组织移植和胸腺上皮细胞移植其疗效不肯定，且约1／10接受胸腺移植的病人发生淋巴瘤，目前已较少使用。
2．干细胞移植
(1)胎肝移植：一些病儿接受胎肝移植后出现嵌合体，表明移植成功，此法目前已很少使用。
(2)骨髓移植(BMT)：已有超过1000例原发性免疫缺陷病儿接受BMT。包括①同种异体同型合子BMT：取自同胞兄弟HLA—A和HLA—B同源，混合淋巴细胞培养(MLC)无反应的骨髓为供体。MLC阳性反应者，于移植前后均应免疫抑制治疗。磺胺类药物预防卡氏肺囊性肺炎要持续到免疫功能恢复正常为止。②同种异体半合子BMT：供体为父母或兄弟。于移植前先移除供体骨髓中成熟T细胞，并需同时进行免疫抑制疗法。③无关供体骨髓(matchedunrelatedmarrowdonor，MUD)移植：随着骨髓库的建立，MUD移植在近年已很盛行，不必移除T细胞，但在移植后仍应接受免疫抑制治疗。MUD移植成功率约为50％，5岁以内接受移植者成功率可达85％。
(3)脐血干细胞移植：脐血富含造血干细胞，可作为免疫重建的干细胞重要来源。脐血干细胞移植后GVHR较MUD移植为轻。
(4)外周血干细胞移植目前尚处于实验阶段。
(四)基因治疗
许多原发性免疫缺陷病的突变基因已被克隆，其突变位点已经确立。这给基因治疗打下了基础：将正常的目的基因片段整合到病人干细胞基因组内(基因转化)，这些被目的基因转化的细胞经有丝分裂，使转化的基因片段能在病人体内复制而持续存在。
基因治疗原发性免疫缺陷病尝试已经历多年，取得一定成效，总的来说基因治疗尚处于探索和临床验证阶段。
[继发性免疫缺陷病]
(一)病因
继发性免疫缺陷病(SID)是出生后因不利的环境因素导致免疫系统暂时性功能障碍，一旦不利因素被纠正，免疫功能既可恢复正常。人的一生中，在某一特定的时期或环境下均可能发生一过性SID。SID的发病率远高于PID，且为可逆性，因此及早确诊，并找到其诱因，及时予以纠正，显得尤为重要。引起SID的常见因素见表9—7。
营养紊乱是儿童时期最常见的SID的原因．包括蛋白质—热能营养不良(PCM)、亚临床微量元素锌和铁缺乏、亚临床维生素A、维生素B族和维生素D缺乏、脂肪和碳水化合物过多等。
表9—7 导致继发性免疫缺陷病的因素
1.营养紊乱：蛋白质-热能营养不良，铁缺乏症，锌缺乏症，维生素A缺乏症，肥胖症。
2.免疫抑制剂：放射线，抗体，糖皮质激素，环孢菌素，细胞毒性药物，抗惊厥药物。
3，遗传性疾病：染色体异常，染色体不稳定综合征，酶缺陷，血红蛋白病，张力性肌萎缩症，先天性无脾症，骨骼发育不良
4．肿瘤和血液病：组织细胞增生症，类肉瘤病，淋巴系统肿瘤，白血病，霍杰金病，淋巴组织增生性疾
病，再生障碍性贫血
5，新生儿
6．感染：细菌感染，霉菌感染，病毒感染，寄生虫感染
7．其它：糖尿病，蛋白质丢失性肠病，肾病综合征，尿毒症，外科手术和外伤
(二)临床表现和处理
最常见的SID的临床表现为反复呼吸道感染，包括反复上呼吸道感染，支气管炎和肺炎，亦有胃肠道感染者，一般症状较轻，但反复发作。反复感染尤其是胃肠道感染可引起更严重的营养吸收障碍而加重营养不良；感染本身也可直接引起免疫功能的进一步恶化。如此，形成“营养不良一免疫功能下降-感染-加重营养不良”的恶性循环，构成了儿童时期重要的疾病谱。SID的治疗原则是治疗原发性疾病，去除诱发因素。
第三节 支气管哮喘
支气管哮喘(broncahialasthma)简称哮喘，是儿童期最常见的慢性呼吸道疾病。哮喘的定义是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的气道慢性炎症，引起气道高反应，导致可逆性气道阻塞性疾病。临床表现为反复发作性喘息，呼吸困难、胸闷或咳嗽。
哮喘发病率近年呈上升趋势，全球有1亿哮喘患者，一些发达国家发病率高达20％～30％。在美国，大约10％～15％的男孩和7％～10％的女孩曾有哮喘发作。我国儿童哮喘总患病率为0．9％一1．1％，南方地区为2％～5％，估计实际发病率远高于此，近年有明显上升趋势。 70％一80％的儿童哮喘发病于5岁前，3岁前发病者占儿童哮喘的50％，最幼者为3个月。儿童期男孩患病率两倍于女孩，至青春期则无性别差异。
[发病机理]
哮喘的发病机理极为复杂，尚未完全清楚，与免疫、神经、精神、内分泌因素和遗传学背景密切有关。
(一)免疫因素
特应质(atopy)是发生哮喘的最确定危险因素，哮喘患者伴有高IgE血症、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞浸润性慢性气道炎症提示免疫反应在哮喘发病中具有重要意义。新近的研究表明特应质和哮喘的免疫学发病机理为：I型树突状细胞(DCl)成熟障碍，分泌1L-12不足，使TH0不能向TH1细胞分化；在IL—4诱导下CDII促进THO细胞向TH2发育，导致TH1(分泌IFN—γ减少)／TH2(分泌IL—4增高)细胞功能失衡。TH2细胞促进D细胞产生大量IgE(包括抗原特异性IgE)和分泌炎症性细胞因子(包括粘附分子)刺激其他细胞(如上皮细胞、内皮细胞、嗜碱细胞、肥大细胞和嗜酸细胞等)产生一系列炎症介质(如白三烯、内皮素、前列腺素和血栓素A2等)，最终诱发速发型(1gE增高)变态反应和慢性气道炎症。
影响DC分化成熟的因素很多，包括抗原或过敏原的性质、剂量、接触途径和次数、DC自身及其所在的微环境(各种细胞因子)等。新生儿期是影响DC发育的关键时期，新生儿存在生理性丁1口细胞功能亢进，此时接触过敏原将加强DCII诱导的TH2细胞优势，有利于特应质形成和增加哮喘发生的几率。反之，在新生儿期以微生物及其蛋白质(如卡介苗等)诱导DCI分泌IL—12，则可抵抗TH2细胞功能，减少特应质形成和日后哮喘发生。
(二)神经、精神和内分泌因素
哮喘患儿的β—肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进，或同时伴有α—肾上腺能神经反应性增强，从而发生气道高反应性。非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经为松弛气道平滑肌的主要支配神经，哮喘患儿NACN神经功能发生障碍，进一步加重气道高反应性。气道炎症造成上皮脱落、神经末梢被暴露可能是导致植物神经功能紊乱的原因。
一些患儿哮喘发作与情绪有关，其原因不明。更常见的是因严重的哮喘发作影响患儿及其家人的情绪。约2／3的病儿于青春期哮喘症状完全消失，于月经期、妊娠期和患甲状腺功能亢进时症状加重，均提示哮喘的发病可能与内分泌功能紊乱有关，具体机理不明。
(三)遗传学背景
哮喘具有明显遗传倾向，病儿及其家庭成员患过敏性疾病和特应性体质者明显高于正常人群。哮喘为多基因遗传性疾病，已发现许多与哮喘发病有关的基因(疾病相关基因)，如IgE、IL—4、IL-13、TCR等基因多态性。但是，哮喘发病率在近30年内明显增高，不能单纯以基因变异来解释，环境因素改变可能更为突出。
(四)诱发因素
1．呼吸道感染 资料表明呼吸道病毒感染是哮喘发作的重要病因，尤以呼吸道合胞病毒、鼻病毒和副流感病毒为甚。但就全球发病情况来看，哮喘发病率高的地区却是卫生条件好、较少发生呼吸道病毒感染的发达国家。因此有人提出哮喘发病的‘卫生学说’(hygeianhypothesis)，即新生儿或婴儿期较少接触感染原，而有机会接触过敏原(如尘螨、动物皮毛等)者，日后易发生过敏性疾病和哮喘。反之，新生儿或婴儿期经常发生病毒性呼吸道感染者，日后患过敏性疾病和哮喘的机会明显减少，即使发生哮喘，其症状也较轻。按照‘卫生学说’的观点，呼吸道病毒感染仅是哮喘急性发作的诱因，而非病因。这些经呼吸道病毒感染引起哮喘的患儿实际上已经是特应质个体。
2．其他诱因 非特异性刺激物(如灰尘、烟、化学气体、油漆、冷空气)，气候变化，剧烈运动，食物(鸡蛋、花生和鱼虾等)和药物(如阿司匹林等)均可能成为哮喘急性发作的诱因。
综上所述，哮喘的发病机理可能为：生命早期接触过敏原，促进具有特应质遗传背景的个体的TH2细胞功能持续性优势发展，形成特异性体质，在包括呼吸道感染、各种过敏原等诱因的刺激下，产生气道高反应性和哮喘发作(图9—5)
[病理和病理生理]
(一)病理
哮喘死亡患儿的肺组织呈肺气肿，大、小气道内填满粘液栓。粘液栓由粘液、血清蛋白、炎症细胞和细胞碎片组成。显微镜显示支气管和毛细支气管上皮细胞脱落，管壁嗜酸性细胞和单核细胞浸润，血管扩张和微血管渗漏，基底膜增厚，平滑肌增生肥厚，杯状细胞和粘膜下腺体增生。
(二)病理生理
气流受阻是哮喘病理生理改变的核心，支气管痉挛、管壁炎症性肿胀、粘液栓形成和气道重塑均是造成患儿气道受阻的原因。
1，速发型哮喘 急性支气管痉挛是IgE依赖型介质释放所致(1型变态反应)，包括肥大细胞释放组胺、前列腺素和白三烯等。肺功能表现为疾病早期一过性一秒用力呼气容积(FEV1)下降。
2．迟发型哮喘 抗原刺激6～24小时发生小气道壁炎性渗出，粘膜水肿，使管腔变窄，可无支气管痉挛，也可因炎症因子刺激神经介质或直接刺激暴露的植物神经引起支气管痉挛。肺功能表现为发作4～6小时后持续性FEVl下降。无论是IgE(速发型哮喘)或炎症诱导(迟发型哮喘)的支气管痉挛，均称为气道高反应性。
3．粘液栓形成 主要发生于迟发型哮喘，粘液分泌增多，形成粘液栓，重症病例粘液栓广泛阻塞细小支气管，引起严重呼吸困难，甚至发生呼吸衰竭。
4，气道重塑 因慢性和反复的炎症损害，气道管壁增生变厚，气道内径不可逆性狭窄。肺功能呈进行性下降，此时各种治疗均难以奏效。
[临床表现]
(一)典型表现
咳嗽和喘息呈阵发性发作，以夜间和清晨为重。发作前可有流涕、打喷嚏和胸闷，发作时呼吸困难，呼气相延长伴有喘鸣声。严重病例呈端坐呼吸，恐惧不安，大汗淋漓，面色青灰。
体格检查可见桶状胸、三凹症，肺部满布哮鸣音，严重者气道广泛堵塞，哮鸣音反可消失。肺部粗湿罗音时现时隐，在剧烈咳嗽后或体位变化时可消失，提示湿罗音的产生是位于气管内的分泌物所致。一些患儿有过敏史及过敏家族史。
根据症状严重程度，可分为间歇发作、轻、中、重度发作。
1．间歇发作 每周发作少于一次，每次持续数小时至数天，每月夜间哮喘发作少于2次，间歇期肺功能正常。
2．重症发作 休息时存在呼吸困难，呈端坐呼吸，大汗淋漓，烦躁不安，出现三凹症，肺部弥漫和响亮的哮鸣音，心率明显增高，使用F2—受体激动剂后，PEF改善<60％，效果持续<2小时。血气分析示PaO2：<8kPa，PaCO2：>6kPa，SaO2：≦90％．pH下降。
3．中度发作 症状较重症为轻，稍事活动后出现呼吸困难，喜坐，使用β2—受体激动剂后，PEF改善60％～80％。血气分析示PaO2：8～10．5kPa，PaCO2：≤6kPa，SaO2：91％- 95％。
4．轻度发作 行走时出现呼吸困难，可平卧，较安静，无三凹症和心动过速，使用β2—受体激动剂后，PEF改善60％一80％。血气分析示PaO2：正常(一般不需检查)，PaCO2：<6kPa，SaO2：>95％。
(二)咳嗽变异性哮喘(coughvariantasthma)
儿童哮喘可无喘息症状，仅表现为反复和慢性咳嗽，称为咳嗽变异性哮喘。常在夜间和清晨发作，运动可加重咳嗽。部分患儿最终发展为典型哮喘。
[辅助检查]
(一)肺功能检查
采用FEVl佣力肺活量(FVC)比率，呼气峰流速(PEFR)了解有无气流受阻。FEV1／FVC<70％-75％提示气流受阻，吸人支气管扩张剂15—20分钟后增加15％或更多表明为可逆性气流受阻。24小时PEFR变异率>20％是哮喘的特点。FEVl／FVC正常者，可应用激发试验：标准6分钟运动激发试验在5～15分钟时FEVl下降15％或PEF下降20％可确诊为哮喘。也可用组胺或乙烯甲胆碱激发试验。
(二)胸部X线检查 I
急性期胸片正常或呈间质性改变，可有肺气肿或肺不张。胸片还可排除肺部其他疾病，如肺炎、肺结核、气管支气管异物和先天性畸形。
(三)过敏原测试
将各种过敏原进行皮内试验，可发现可疑的过敏原。过敏原皮试的敏感性和特异性尚待进一步观察。血清过敏原特异性IgE测定有一定价值，但血清总IgE测定并无诊断意义。
[诊断和鉴别诊断]
(一)诊断
诊断依据为：临床表现、家族史、治疗反应、有气流受阻的证据，并可排除其他疾病所致的类似表现。1998年全国儿科哮喘防治协作组修订了儿童哮喘防治常规，儿童哮喘的诊断标准如下。
1。婴幼儿哮喘 ①年龄<3岁，喘息发作≥3次；②发作时双肺闻及呼气相哮鸣音，呼气相延长；③具有特应性体质，如过敏性湿疹、过敏性鼻炎等；④父母有哮喘病等过敏史；⑤除外其他引起喘息的疾病。凡具有①、②和⑤者可确诊。如喘息发作2次，并具有②和⑤者为可疑哮喘或喘息性支气管炎；如具有③和(或)④者可给予治疗性诊断。
2，儿童哮喘 ①年龄≥3岁，喘息呈反复发作者(或可追溯与某种变应原或刺激因素有关)；②发作时双肺闻及呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；③支气管舒张剂有明显疗效；④除外其他引起喘息、胸闷和咳嗽的疾病。可疑病例应进行支气管舒张试验：①β2受体激动剂气雾吸人；②0.1％肾上腺素0．01ml／kg皮下注射，15分钟后喘息明显缓解，肺部哮鸣音明显减少，FEVl上升>15％，支气管舒张试验阳性者，可作哮喘诊断。
3，咳嗽变异性哮喘 ①咳嗽持续或反复发作>1月，有效抗生素治疗无效；②气管扩张剂可缓解咳嗽发作(基本诊断条件)；③过敏史或过敏性家族史；④气道呈高反应性，支气管激发试验阳性；⑤除外其他引起慢性咳嗽的疾病。
(二)鉴别诊断
应与其他喘息和慢性咳嗽性疾病相鉴别，包括胃食管反流、原发性纤毛运动障碍综合征、先天性心脏病、异物吸人、各种可引起下呼吸道压迫性阻塞的情况等。
[治疗]
哮喘的治疗目的是尽可能减轻哮喘发作症状、减少发作次数，预防不可逆性气道阻塞的发生，维持正常或接近正常的肺功能，保证并鼓励患儿参与正常的学习和体育活动。治疗原则为长期、持续、规范和个体化治疗。发作期治疗重点为抗炎、平喘，以便快速缓解症状；缓解期应坚持长期抗炎，避免触发因素和自我保健。在药物使用方面，应尽量减少药物副作用，以抗炎药物为主导，尽可能少用或不用β2受体激动剂。
(一)治疗哮喘的药物
l，糖皮质激素 基于哮喘是气道炎症的认识，糖皮质激素是治疗哮喘的首选药物。其抗炎机制为抑制TH2类细胞因子合成和炎症细胞向气道粘膜迁移，诱导嗜酸性细胞凋亡，阻止白三烯、前列腺素、血栓素和内皮素等炎症因子的释放。
(1)吸人用药：一旦确诊哮喘即应使用糖皮质激素吸人剂，常用的吸人剂有二丙酸倍氯松(domethasonedipropionate，必可酮)、布地奈得(budesonide，普米克)，重度患儿剂量为每日300~600ug，分3次吸人。3岁以下患儿可用储雾罐辅助送气，每日剂量相应增加至600—800ug。中度患儿200～400gg(使用储雾罐400—600ug)，轻度患儿200～300ug(储雾罐200～400ug)，间歇发作者100～200ug(储雾罐200ug)。
吸人治疗应持续至少6个月，每1—3月评估疗效，哮喘持续控制3月后，可降级治疗。若哮喘反复，应即刻升级治疗。以最小而又有效，但随病情而变化的剂量进行长期性治疗，此即哮喘的阶梯治疗方案。
糖皮质激素吸人治疗的局部不良反应为口咽部念珠菌感染、声音嘶哑、上呼吸道不适。采用储雾罐，吸药后清水嗽口可减轻局部不良反应和药物吸收。
(2)口服用药 病情较重的急性病例应给予泼尼松短程治疗(1～7天)，每日1-2mg／kg，分2～3次。一般不主张长期使用口服糖皮质激素治疗儿童哮喘。
(3)静脉用药 严重哮喘发作时应静脉给予琥珀酸氢化可地松或氢化可的松，每次5～10mg/kg，或甲基泼尼松龙每日2—6mg／kg，分2～3次输注。必要时可加大剂量。一般静脉糖皮质激素使用1—7天，症状缓解后即停止静脉用药，若需持续使用糖皮质激素者，可改为口服泼尼松。
2，支气管扩张剂 糖皮质激素控制哮喘需要2～4天才能发挥作用，支气管扩张剂可迅速控制支气管痉挛，缓解气道高反应性。短效&受体激动剂作用时间为4—6小时，有羟甲异丁肾上腺素(salbutamol，沙丁胺醇，舒喘灵)、叔丁喘宁(terbutaline，喘康速)、酚丙喘宁(fonoter01)等。长效匝受体激动剂作用时间8—12小时，有美喘清和施力稳(salmater01)，帮备(banbuter01)的作用时间最长，为24小时。
长期使用&受体激动剂，可致p2受体功能下调，效应降低，甚至加重气道炎症和气道高反应性。因此不主张长期规律用药，而采用间断使用或尽可能不用。
茶碱类药物抑制磷酸二脂酶而有支气管扩张作用并有调节THl／I、H2细胞因子的效果。茶碱缓释剂舒氟美和优喘平作用时间达12小时，用于慢性和夜间发作者。其他支气管扩张剂包括胆碱类药物如异丙阿托品(ipratropine)、钾通道激活剂(如卡马克林)、钙拮抗剂(如硝苯地平)等。
3．免疫抑制剂 氨甲喋呤(methotrexate)环孢素A(cyclosporinA)等用于对糖皮质激素敏感者。
4．其他药物 肥大细胞膜稳定剂色甘酸钠(disodiumcromoglycate)抑制肥大细胞释放组胺、白三烯和前列腺素，减少气道炎症。用量为每次4mg，每日2—4次。其他药物有白三烯受体拮抗剂(安可来)和抗过敏剂(酮替芬)等。
(二)哮喘持续状态的治疗
保持患儿安静，必要时可用水化氯醛灌肠，给予吸氧，补充液体和纠正酸中毒。静脉注射甲基泼尼松龙可在2—3天内控制气道炎症。亦可静脉滴注氨茶碱、β受体激动剂吸人或静脉给药以缓解支气管痉挛。出现严重持续性呼吸困难者(吸人40％氧气青紫仍无改善，PaCO2≥8．6kPa（≥65mmHg ），应行机械呼吸。
（三）预防复发
应避免接触过敏原，积极治疗和清除感染灶，去除各种诱发因素(吸烟、呼吸道感染和气候变化等)。长期正确使用糖皮质激素气雾治疗是预防复发的关键。其剂量应个体化，采用阶梯治疗方案。
特异性免疫治疗(脱敏疗法)是将皮试阳性的过敏原以小剂量反复皮内注射，达到免疫耐受。脱敏疗法的效果尚待进一步观察。
[预后]
儿童哮喘的预后较成人好，病死率约为2～4／10万，约70％～80％年长后症状不再反复，但仍可能存在不同程度气道炎症和高反应性，30％～60％的患儿可完全治愈。
第四节 风湿性疾病概述
自身免疫性反应是由于不同原因(包括物理、化学和生物学因子)诱导的宿主异常免疫反应，将自身组织和细胞作为靶向。若此种自身免疫反应非常强烈，引起组织严重和持久的结构和功能破坏，出现临床症状，则称为自身免疫性疾病。
风湿性疾病(rheumaticdiseases)是一组病因不明的自身免疫性疾病，因主要累及不同脏器的结缔组织和胶原纤维，故曾称为结缔组织病和胶原性疾病。虽然其病因不明，但一般认为几乎所有风湿性疾病的发病机理均有其共同规律，即感染原刺激具有遗传学背景(多基刚遗传)的个体，发生异常的自身免疫反应。
除经典的风湿性疾病(如风湿热、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、类风湿性关节炎等外，许多以往病因不明的血管炎性综合征，现已明确为自身免疫性疾病，并纳入风湿性疾病的范畴，如过敏性紫癜和川崎病等。另一些病因不明的疾病，现也确认其发病机制为自身免疫性反应所致，如肾小球肾炎、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、重症肌无力、格林—巴利综合征；克罗恩病和原发性血小板减少性紫癜等，未归入自身免疫性疾病中，仍分类于各系统性疾病里。
虽然风湿热发病率近年已明显下降，但仍是儿童时期最常见的风湿性疾病之一。川崎病、过敏性紫癜和幼年类风湿性关节炎是常见的儿童时期风湿性疾病。
儿童风湿性疾病的临床特点有别于成人。一些儿童风湿性疾病的全身症状较成人明显，如全身性起病型幼年类风湿性关节炎。儿童系统性红斑狼疮病程较急，预后较成人差。与多数成人风湿性疾病的慢性过程不同，川崎病和过敏性紫癜很少复发。
第五节 风 湿 热
风湿热(rheumaticfever)是常见的风湿性疾病，主要表现为心脏炎、游走性关节炎、舞蹈病、环形红斑和皮下小结，可反复发作。心脏炎是最严重的表现，急性期可危及病儿生命，反复发作可致永久性心脏瓣膜病变，影响日后劳动力。本病3岁以下少见，好发年龄为6～15岁； 一年四季均可发病，以冬春多见；无性别差异。
总体来看风湿热的发病率已有明显下降，病情也明显减轻，但在发展中国家，风湿热和风湿性心脏病仍常见和严重。我国各地发病情况不一，风湿热总发病率约为22／10万，其中风湿性心脏病患病率为0．22％。，虽低于其他发展中国家，仍明显高于西方发达国家。我国农村和边远地区发病率仍然很高，且近年来风湿热发病率有回升趋势，值得重视。
[病因和发病机理]
(一)病因
风湿热是A组乙型溶血性链球菌咽峡炎后的晚期并发症。约0．3％一3％因该菌引起的咽峡炎患儿于1-4周后发生风湿热。皮肤及其他部位A组乙型溶血性链球菌感染不会引起风湿热。影响本病发生的因素有：①链球菌在咽峡部存在时间愈长，发病的机会愈大；②特殊的致风湿热A溶血性链球菌株，如M血清型(甲组1—48型)和粘液样菌株；③患儿的遗传学背景，一些人群具有明显的易感性。
(二)发病机理
1．分子模拟 A组乙型溶血性链球菌的抗原性很复杂，各种抗原分子结构与机体器官抗原存在同源性，机体的抗链球菌免疫反应可与人体组织产生免疫交叉反应，导致器官损害，是风湿热发病的主要机制。这些交叉抗原包括：
(1)荚膜由透明质酸组成，与人体关节、滑膜有共同抗原；
(2)细胞壁外层蛋白质中M蛋白和M相关蛋白、中层多糖中N—乙酰葡糖胺和鼠李糖均与人体心肌和心瓣膜有共同抗原；
(3)细胞膜的脂蛋白与人体心肌肌膜和丘脑下核、尾状核之间有共同抗原。
2．自身免疫反应 人体组织与链球菌的分子模拟导致的自身免疫反应包括：
(1)免疫复合物病：与链球菌抗原模拟的自身抗原与抗链球菌抗体可形成循环免疫复合物沉积于人体关节滑膜、心肌、心瓣膜，激活补体成分产生炎性病变；
(2)细胞免疫反应异常：①周围血淋巴细胞对链球菌抗原的增殖反应增强、患儿T淋巴细胞具有对心肌细胞的细胞毒作用；②患者外周血对链球菌抗原诱导的白细胞移动抑制试验增强，淋巴细胞母细胞化和增殖反应降低，自然杀伤细胞功能增加；③患者扁桃体单核细胞对链球菌抗原的免疫反应异常。
3．遗传背景 有人发现HLA—B35，HLA—DR2，HLA—DR4和淋巴细胞表面标记D8／17+等与发病有关，但还应进一步进行多中心研究才能证实该病是否为多基因遗传病和相应的相关基因。
4．毒素 A组链球菌还可产生多种外毒素和酶类直接对人体心肌和关节有毒性作用，但并未得到确认。
[病理]
(一)急性渗出期
受累部位如心脏、关节、皮肤等结缔组织变性和水肿，淋巴细胞和浆细胞浸润；心包膜纤维素性渗出，关节腔内浆液性渗出。本期持续约1个月。
(二)增生期
主要存在于心肌和心内膜(包括心瓣膜)，特点为形成风湿小体(Aschoff小体)，小体中央为胶原纤维素样坏死物质，外周有淋巴细胞、浆细胞和巨大的多核细胞(风湿细胞)。风湿细胞呈圆形或椭圆形，含有丰富的嗜碱性胞浆，胞核有明显的核仁。此外，风湿小体还可分布于肌肉及结缔组织，好发部位为关节处皮下组织和腱鞘，形成皮下小结，是诊断风湿热的病理依据，表示风湿活动。本期持续约3～4个月。
(三)硬化期
风湿小体中央变性和坏死物质被吸收，炎症细胞减少，纤维组织增生和疤痕形成。心瓣膜边缘可有嗜伊红性疣状物，瓣膜增厚，形成疤痕。二尖瓣最常受累，其次为主动脉瓣，很少累及三尖瓣。此期约持续2～3个月。
此外，大脑皮层、小脑、基底核可见散在非特异性细胞变性和小血管透明变性。
[临床表现]
急性风湿热发生前1周至5周有链球菌咽峡炎史。如未经治疗，一次急性风湿热发作—般不超过6个月；未进行预防的患者常反复发作。风湿热多呈急性起病，亦可为隐匿性进程。临床主要表现为心脏炎、关节炎、舞蹈病、皮下小结和环形红斑，发热和关节炎是最常见的主诉。
(一)一般表现
急性起病者发热在38C一40℃间，无一定热型，1～2周后转为低热。隐匿起病者仅为低热或无发热。其他表现有精神不振、疲倦、胃纳不佳、面色苍白、多汗、鼻衄、关节痛和腹痛等，个别有胸膜炎和肺炎。
(二)心脏炎
约40％一50％的风湿热患者累及心脏，是风湿热唯一的持续性器官损害。首次风湿热发作时，一般于起病1～2周内出现心脏炎的症状。初次发作时以心肌炎和心内膜炎最多见，同时累及心肌、心内膜和心包膜者，称为全心炎。
1．心肌炎 轻者可无症状，重者可伴不同程度的心力衰竭；安静时心动过速，与体温升高不成比例；心脏扩大，心尖搏动弥散；心音低钝，可闻奔马律；心尖部轻度收缩期吹风样杂音，75％的初发患儿主动脉瓣区可闻舒张中期杂音。X线检查心脏扩大，心脏搏动减弱；心电图示P—R间期延长，伴有T波低平和ST段异常，或有心律失常。
2，心内膜炎 主要侵犯二尖瓣和域主动脉瓣，造成关闭不全；二尖瓣关闭不全表现为心尖部2~3／6级吹风样全收缩期杂音，向腋下传导，有时可闻二尖瓣相对狭窄所致舒张中期杂音。主动脉瓣关闭不全时胸骨左缘第三肋间可闻舒张期叹气样杂音；急性期瓣膜损害多为充血水肿，恢复期可渐消失。多次复发可造成心瓣膜永久性瘢痕形成，导致风湿性心瓣膜病。超声心动图检查能更敏感地发现临床听诊无异常的隐匿性心瓣膜炎。
3，心包炎 积液量很少时，临床上难以发现；可有心前区疼痛，有时于心底部听到心包摩擦音。积液量多时心前区搏动消失，心音遥远，有颈静脉怒张、肝肿大等心包填塞表现。X线检查心影向两侧扩大呈烧瓶形，心电图示低电压，早期ST段抬高，随后ST段回到等电线，并出现T波改变；超声心动图可确诊少量心包积液。临床上有心包炎表现者，提示心脏炎严重，易发生心力衰竭。
风湿性心脏炎初次发作约有5％～10％患儿发生充血性心力衰竭，再发时发生率更高。风湿性心脏瓣膜病患儿伴有心力衰竭者，提示有活动性心脏炎存在。
(三)关节炎
约占急性风湿热总数的50％～60％，典型病例为游走性多关节炎，以膝、踝、肘、腕等大关节为主。表现为关节红、肿、热、痛，活动受限。每个受累关节持续数日后自行消退。不留畸形，但此起彼伏，可延续3～4周。
(四)舞蹈病
占风湿热患儿的3～10％，也称Sydenham舞蹈病。表现为全身或部分肌肉的无目的不自主快速运动，如伸舌歪嘴，挤眉弄眼、耸肩缩颈、语言障碍、书写困难、细微动作不协调等，兴奋或注意力集中时加剧，入睡后即消失。患儿常伴肌无力和情绪不稳定。舞蹈病常在其他症壮出现后数周至数月出现；如风湿热其他症状较轻，舞蹈病可能为首发症状。舞蹈病病程1～3个月左右，个别病例在1～2年内反复发作。少数病儿遗留不同程度神经精神后遗症，如性格改变变、偏头痛、细微运动不协调等。
(五)皮肤症状
1．环形红斑 较少见，环形或半环形边界明显的淡色红斑，大小不等，中心苍白，出现躯干和四肢近端，呈一过性，或时隐时现呈迁延性，可持续数周。
2．皮下小结 见于5％的风湿热患儿，常伴有严重心脏炎，呈坚硬无痛结节，与皮肤不粘连，直径0．1～lcm，出现于肘、膝、腕、踝等关节伸面，或枕部、前额头皮以及胸、腰椎脊突的突起部位，约经2～4周消失。
[辅助检查]
(一)链球菌感染证据
咽拭培养可发现A组乙型溶血性链球菌，链球菌感染一周后血清抗链球菌溶血素O (ASO)滴度开始上升，两个月后逐渐下降。80％风湿热患儿A50升高，同时测定抗脱氧核糖核酸酶B(Anti-DNaseB)、抗链球菌激酶(ASK)、抗透明质酸酶(AH)则阳性率可提高到95％。
(二)风湿热活动指标
包括白细胞计数和中性粒细胞增高、血沉增快、C—反应蛋白阳性、02球蛋白和粘蛋白增高等，但仅能反映疾病的活动情况，对诊断本病并无特异性。
[诊断和鉴别诊断]
(一)Jones诊断标准
风湿热的诊断有赖于临床表现和实验室检查的综合分析；1992年修改的Jones诊断标准包括3个部分：①主要指标；②次要指标；③链球菌感染的证据。在确定链球菌感染证据的前提下，有两项主要表现或一项主要表现伴两项次要表现即可作出诊断(表9—8)。由于近年风湿热不典型和轻症病例增多，硬性按照Jones标准，易造成诊断失误。因此，应进行综合判断，必要时需追踪观察，方能提高确诊率。
表9—8 风湿热的诊断标准
主要表现次要表现链球菌感染证据
心脏炎
多关节炎
舞蹈病
环形红斑
皮下小结发热
关节痛
血沉增高
CRP阳性
P-R间期延长咽拭培养阳性或
快速链球菌抗原试验阳性
抗链球菌抗体滴度升高
注：主要表现为关节炎者，关节痛不再作为次要表现；主要表现为心脏炎者，P—R间期延长不再作为次要表现。在有链球菌感染证据的前提下，存在以下3项之一者亦应考虑风湿热：①排除其他原因的舞蹈病；②无其他原因可解释的隐匿性心脏炎；③以往已确诊为风湿热，存在一项主要表现，或有发热和关节痛，或急性期反应物质增高，提示风湿热复发。
确诊风湿热后，应尽可能明确发病类型，特别应了解是否存在心脏损害。以往有风湿热史者，应明确是否有风湿热活动。
(二)鉴别诊断
风湿热需与下列疾病进行鉴别：
1．与风湿性关节炎的鉴别
(1)幼年类风湿性关节炎：多于3岁以下起病，常侵犯指趾小关节，关节炎无游走性特点。反复发作后遗留关节畸形，X线骨关节摄片可见关节面破坏、关节间隙变窄和邻近骨骼骨质疏松。
(2)急性化脓性关节炎：为全身脓毒血症的局部表现，中毒症状重，好累及大关节，血培养阳性，常为金黄色葡萄球菌。
(3)急性白血病：除发热、骨关节疼痛外，有贫血、出血倾向、肝、脾及淋巴结肿大。周围血片可见幼稚白细胞，骨髓检查可予鉴别。
(4)非特异性肢痛：又名‘生长痛’，多发生于下肢，夜间或入睡尤甚，喜按摩，局部无红肿。
2．与风湿性心脏炎的鉴别诊断
(1)感染性心内膜炎：先天性心脏病或风湿性心脏病合并感染性心内膜炎时，易与风湿性心脏病伴风湿活动相混淆，贫血、脾大、皮肤瘀斑或其他栓塞症状有助诊断，血培养可获阳性结果，超声心动图可看到心瓣膜或心内膜有赘生物。
(2)病毒性心肌炎：近年单纯风湿性心肌炎病例日渐增多，与病毒性心肌炎难以区别。一般而言，病毒性心肌炎杂音不明显，较少发生心内膜炎，较多出现过早搏动等心率失常，实验室检查可发现病毒感染证据。
[治疗]
(一)休息
卧床休息的期限取决于心脏受累程度和心功能状态。急性期无心脏炎患儿卧床休息2周，随后逐渐恢复活动，于2周后达正常活动水平；心脏炎无心力衰竭患儿卧床休息4周，随后于4周内逐渐恢复活动；心脏炎伴充血性心力衰竭患儿则需卧床休息至少8周，在以后2～3个月内逐渐增加活动量。
(二)清除链球菌感染
应用青霉素80万单位肌注，每日2次，持续2周，以彻底清除链球菌感染。青霉素过敏者可改用其他有效抗生素如红霉素等。
(三)抗风湿热治疗
心脏炎时宜早期使用糖皮质激素，泼尼松每日2mg／kg，最大量≤60mg／d，分次口服，2-4周后减量，总疗程8～12周。无心脏炎的患儿可用阿司匹林，每日100mg／kg，最大量≤3g／d，，分次服用，2周后逐渐减量，疗程4—8周。
(四)其他治疗
沁有充血性心力衰竭时应视为心脏炎复发，及时给予大剂量静脉注射糖皮质激素，如氢化可的松或甲基泼尼松龙每日1次10—30mg／kg，共1～3次。多数情况在用药后2～3天即可控制心力衰竭，应慎用或不用洋地黄制剂，以免发生洋地黄中毒。应予以低盐饮食，必要时氧气吸入、给予利尿剂和血管扩张剂。舞蹈病时可用苯巴比妥、安定等镇静剂。关节肿痛时应予制动。
[预防和预后]
风湿热预后主要取决于心脏炎的严重程度、首次发作是否得到正确抗风湿热治疗以及是否正规抗链球菌治疗。心脏炎者易于复发，预后较差，尤以严重心脏炎伴充血性心力衰竭的患儿为甚。
每3-4周肌肉注射苄星青霉素(长效青霉素，Benzathinepenicilline)120万单位，预防注射期限至少5年，最好持续至25岁，有风湿性心脏病者，宜作终身药物预防。对青霉素过敏者可改用红霉素类药物口服，每月口服6～7天，持续时间同前。
风湿热或风湿性心脏病患儿，当拔牙或行其他手术时，术前、术后应用抗生素以预防感染性心内膜炎。
第六节 幼年类风湿性关节炎
幼年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)是儿童时期(小于16岁)以慢性关节滑膜炎为特征的、慢性全身性自身免疫性疾病。该病命名繁多，2001年国际风湿病联盟儿科委员会将该病统一称为幼年特发性关节炎(juvenileidiopathicarthritis，JIA)，已在许多国家使用。其临床表现不同于成人类风湿性关节炎，全身症状更为明显。JRA国外发病率约为113／10万，占全部类风湿性关节炎的5％。
[病因和发病机理]
病因尚不清楚，可能与多种因素如感染、免疫及遗传有关。
(一)感染因素
虽有许多关于细菌(链球菌、耶尔森菌、志贺菌、空肠弯曲菌和沙门菌属等)、病毒(细小病毒B19、风疹和EB病毒等)、支原体和衣原体感染与本病有关的报道，但都不能证实是诱导本病的直接原因。
(二)免疫因素
支持JRA为自身免疫性疾病的证据有：①部分病儿血清和关节滑膜液中存在类风湿因子(RF，抗变性IgG抗体)和抗核抗体(ANA)等自身抗体；②关节滑膜液中有IgG包涵体和类风湿因子的吞噬细胞(RAC，类风湿性关节炎细胞)；③血清IgG、IgM和IgA上升；④外周血CD4+T细胞克隆扩增；⑤炎症性细胞因子明显增高，尤以THl类细胞因子为著。
(三)遗传因素
很多资料证实JRA具有遗传学背景，研究最多的是人类白细胞抗原(HLA)，具有HLA—DR4(特别是DRl*0401)、DR8(特别是DRBl*0801)和DR5(特别是DRl*1104)位点者是JRA的易发病人群。其他与JRA发病有关的HLA位点为HLA—DR6，HLA—A2等。也发现一些HLA位点与抗JRA发病有关。
综上所述，JRA的发病机制可能为：细菌，病毒的特殊成分，如超抗原—热休克蛋白作用于具有遗传学背景的人群，通过具有可变区p链(Vp)结构的T细胞受体(TCR)，直接激活T细胞，使其活化、增殖和分泌大量炎症性细胞因子，引起免疫损伤。
[病理]
早期关节病变呈非特异性水肿，充血，纤维蛋白渗出，淋巴细胞和浆细胞浸润。反复发作后滑膜组织增厚呈绒毛状向关节腔突起，并沿软骨延伸，形成血管翳。血管翳中大量淋巴细胞和其他单个核细胞聚集，形成非特异性滤泡，侵蚀关节软骨。关节面由纤维性或骨性结缔组织所代替，发生粘连融合，导致关节僵直和变形。受累关节周围可以发生肌腱炎、肌炎、骨质疏松和骨膜炎。
胸膜、心包膜及腹膜可见纤维性浆膜炎。皮疹部位毛细血管有炎症细胞浸润，眼部病变可见虹膜睫状体肉芽肿样浸润。类风湿结节的病理所见为均匀无结构的纤维素样坏死，外周有类上皮细胞围绕。
[临床表现]
可发生于任何年龄，集中于2—3岁和9～12岁，形成两个发病高峰。按起病形式、临床经过和预后不同，可分为3型(表9—9)。
(一)全身型
可发生于任何年龄，以幼年者为多，无性别差异，约占JRA的20％。弛张型高热是此型的特征，体温每日波动在36C～40C之间，病儿发烧时呈重病容，热退后玩耍如常。发热持续数周至数月。
约95％的病儿出现皮疹，呈淡红色斑点或环形红斑，见于身体任何部位，可有瘙痒。皮疹于高热时出现，热退后消失，不留痕迹。局部取暖或外伤也可诱发皮疹。
急性期常因全身症状而忽视了关节痛或一过性关节炎的临床表现，待到病程数月或数年后关节症状才成为主诉。约25％的病儿最终发展为慢性多关节炎。
约85％有肝、脾及淋巴结肿大，肝功能轻度损害。伴心包炎和胸膜炎者，其病变轻微，—般不需处理，少有发生心内膜炎者。
腹痛可能是肠系膜淋巴结肿大所致。偶有中枢神经系统症状，表现为惊厥、行为异常和脑电图异常。长期疾病反复发作可致发育延迟。全身型JRA复发的间隔时间难以预测，多在青春期后不再复发。
(二)多关节炎型
5个或5个以上关节受累，女性多见，先累及大关节如踝、膝、腕和肘常为对称性。表现为关节肿、痛，而不发红。早晨起床时关节僵硬(晨僵)是为特点。随病情进展逐渐累及小关节：波及指趾关节时，呈现典型梭形肿胀；累及颞颌关节表现为张口困难，幼儿可诉耳痛，病程长者，可影响局部发育出现小颌畸形；累及喉杓(环状软骨—杓状软骨)可致声哑、喉喘鸣和饮食困难；累及颈椎可致颈部疼痛和活动受限；髋关节受累者可致股骨坏死，可发生永久性跛行。疾病晚期受累关节最终发生强直变形，关节附近肌肉萎缩，运动功能遭受损坏。
本型可有全身症状，但不及全身型严重，如低热、全身不适、生长迟缓、轻度贫血。体格检查可发现轻度肝脾和淋巴结肿大。
根据血清类风湿因子是否阳性，可分为两个亚型：
1，类风湿因子阳性 占JRA的5％一10％，起病于年长儿，类风湿结节常见(表现类似于风湿性皮下小结)。关节症状较重为其特点，半数以上出现关节强直变形。约75％的病例抗核抗体阳性。
2，类风湿因子阴性 占JRA的25％～30％。起病于任何年龄，类风湿结节少见。关节症状较轻，仅约10％～15％发生关节强直变形。约15％的病例抗核抗体阳性。
(三)少关节炎型
受累关节≤4个者，称为少关节炎型。踝、膝等下肢大关节为好发部位，常呈不对称分布。若病程已逾6个月，少关节炎型不可能再转为多关节炎型。按临床表现和预后，可分为2个亚型。
1，少关节I型 约占JRA的25％～30％。以幼年女孩多见，虽有反复慢性关节炎，但不严重，较少致残。一般不发生骶髂关节炎。约半数发生单侧或双侧慢性虹膜睫状体炎，早期只有用裂隙灯检查才能诊断。后期可因虹膜后位粘连、继发性白内障和青光眼而致永久性视力障碍甚至失明。此型全身症状轻微。
2．少关节炎Ⅱ型 占JRA的15％，男孩居多，年龄常大于8岁，累及膝、踝等下肢大关节。早期不影响骶髂关节，但部分病例于后期可致骶髂关节炎和肌腱附着处病变。部分病人发生自限性虹膜睫状体炎，少有永久性视力损害。少有全身症状。
以往认为JRA少关节炎II型包括强直性脊柱炎，但目前已将其列为独立的疾病。强直性脊柱炎的特点为：几乎100％的病例HLA—B27抗原阳性及有阳性家族史。
[辅助诊断]
实验室检查的任何项目都不具备确诊价值，但可帮助了解疾病程度和除外其它疾病。
(一)炎症反应的证据
血沉明显加快，但少关节型病人常血沉结果多数正常。在多关节型和全身型病人中急性期反应物(C反应蛋白、ＩＬ—1和ＩＬ—6等)增高，有助于随访时了解病程。
(二)自身抗体
1．类风湿因子(RF) RF阳性提示严重关节病变及有类风湿结节。RF阴性中约75％病儿能检出隐匿型RF，对ＪＲＡ病人的诊断有一定帮助。
2．抗核抗体(ＡNA) 各型JRA的ANA阳性率见表9-9。
表9—9 JRA各型的临床表现
临床类型相对发
病率女／男
比率发病年龄受累关节实验室
检查关节外表现预后
全身发病型20％8／10任何年龄多关节大
／小关节ANA／RF
(—)高热，皮疹，肝脾
肿大，多浆膜炎，白
细胞增高25％严重
关节炎
多关节炎I
型(RF阴性)25％～
30％8／1任何年龄多关节大
／小关节ANA25％
RF阴性低热，轻度贫血，
不适10％-15％
严重关节炎
多关节炎Ⅱ
型(RF阳性)10％6／1年长儿多关节大
／小关节ANA75％
RFl00％低热，贫血，不适，
类风湿性结节>50％严重
关节炎
少关节炎I型25％7／1幼儿少关节大／
骶、髂关节ANA50％
RF阴性全身不适较轻，50％
慢性虹膜睫状体炎10％-20％
严重关节炎
，视力障碍
少关节炎Ⅱ型15％~
20％1／10年长儿少关节大／
骶、髂关节ANA阴性
RF阴性全身不适较轻，5％-
10％急性虹膜睫状体炎部分病例
发展为强直
性脊柱炎
(三)其他检查
1．关节液分析和滑膜组织学检查 可鉴别化脓性关节炎、结核性关节炎、类肉瘤病，滑膜肿瘤等。
2．血常规 常见轻—中度贫血，外周血白细胞总数和中性粒细胞增高，可伴类白血病反应。
3．X线检查 早期(病程1年左右)X线仅显示软组织肿胀，关节周围骨质疏松，关节附近呈现骨膜炎。晚期才能见到关节面骨破坏，以手腕关节多见。
4．其他影像学检查 骨同位素扫描、超声波和MRI均有助于发现骨关节损害。
[诊断和鉴别诊断]
ＪＲＡ的诊断主要依靠临床表现，采用排除诊断法，晚期关节损害已较突出，则诊断较易。全身型需与风湿热、感染性关节炎、骨髓炎、急性白血病及其他风湿性疾病相鉴别。JRA肺部病变应与细菌性、病毒性肺炎鉴别。腰、骶部疼痛者应考虑排除儿童强直性脊柱炎、炎症性肠症、瑞特病。凡关节炎或典型的全身症状持续观察6周以上，排除了其他疾病后方能作出诊断。
[治疗]
尚无特效治疗，但若处理得当，至少75％的患儿可免于致残。治疗目的是：①保存关节功能和尽可能减轻关节外症状；②对患儿及其家属进行心理支持，告知家长本病的慢性特征，要让病儿与家长树立战胜疾病的信心，保证患儿正常的生长发育。
(一)一般治疗
除急性发热外，不主张过多地卧床休息。宜鼓励患儿参加适当的运动，尽可能象正常儿童一样生活。采用医疗体育、理疗(如清晨热浴，中药热浴可减轻晨僵)等措施可减轻关节强直和软组织挛缩。为减少运动功能障碍，可于夜间入睡时以夹板固定受累关节于功能位。已有畸形者，可行矫形术如滑膜切除术、关节置换术和肌肉松解术。
定期进行裂隙灯检查以发现虹膜睫状体炎，局部使用皮质激素和阿托品可控制眼部炎症。
(二)抗JRA药物
1．水杨酸制剂和非甾体抗炎药
(1)水杨酸制剂：以肠溶阿斯匹林(ASP)为代表，推荐剂量为每天60～90mg／kg，分4到6次口服。有效血浓度为20～30mg／dl，约1～4周内见效，病情缓解后使用剂量为每天10-30mg／kg，维持疗程可达数月。近半数病儿在ASP治疗后出现肝毒性和严重的胃肠道反应，因此需要检测肝功能和是否发生胃肠出血。ASP尚可引起一过性呼吸性碱中毒和代谢性酸中毒。赖氨匹林和精氨匹林是ASP新型制剂，疗效同ASP，而副作用很少，易为儿童接受。
(2)非甾体类抗炎药(NSAID) 其化学结构与甾体类药物(如肾上腺皮质激素)不同，因此而得名，ASP也同属NSAID范畴。尚无确切证据表明有另外那一种NSAID类药比ASP更有效，近年由于发现ASP的副作用较多，其他NSAID的使用逐渐增多。萘普生(每天10—15mg／kg，分2次)、布洛芬(每日50mg／kg，分2—3次)和甲苯吡咯酸(Tolmetin，每天20-30rog／Kg，分3～4次)。
2，甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 是抗叶酸制剂，作用机制不完全清楚。主张早期使用MTX(每周10mg／Ｍ２，可在良好监测下增加剂量至每周30mg／Ｍ２)。MTX起效时间约3—12周，病情缓解后仍需维持一段时间。MTX副作用较轻，有不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少。长期使用可能发生B细胞淋巴瘤。
3．羟基氯喹(hydroxycloroquine) 羟基氯喹对视力损害的副作用少，可用于儿童，剂量为每日5~7mg／kg。
4．糖皮质激素 虽可减轻JRA关节炎症状，但并不能阻止关节破坏，长期使用副作用太大，而一旦停药将会严重复发。因此，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物。指针为：①非甾体抗炎药物或其他治疗无效的全身发病型；②虹膜。睫状体炎局部治疗失败者。采用泼尼松每日1-2mg／kg，危重病例可用甲基泼尼松龙冲击(每天5mg／kg，连用3天；以后每天2.5mg／kg连用3天)，后改为泼尼松每天lmg／kg口服。
5．免疫抑制剂 环磷酰胺(CTX)、环胞霉素A和硫唑嘌呤治疗JRA的有效性与安全性尚需慎重评价。
6．柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)初用剂量为每天10mg／kg开始，每周每天增加10mg／kg，最大量为每天30—50mg／kg，约4周见效。毒副作用较少，如轻度胃肠道反应、白细胞减少、皮疹等。可持续使用3个月或更长时间。
7．金制剂 硫代苹果酸金钠(Myochrysine)每周lmg／kg，可以从0．25mg开始逐渐增加剂量。近1／3患儿可能有严重副反应，如白细胞、粒细胞减少、血尿、蛋白尿、肝功损害等，此时必须停药。
8．青霉胺(Penicillamine)每日10mg／kg(最大剂量每日<750mg)，可从小剂量(每日50mg)开始，观察疗效，逐渐增加剂量。
9．其他药物 大剂量IVIG治疗难治性全身发病型JRA的疗效尚未能得到确认。抗TNFα单克隆抗体(每次l０mg／kg，一周—一次或二次)有明显的退烧及缓解作用。该药虽能明显缓解全身症状，但对关节症状改善不明显。
(三)降阶治疗和金字塔治疗方案(图9—6)
1．“金字塔”方案 即以NSAID为一线药物；以青霉胺，磺胺柳氮吡啶，抗疟药，金制剂等慢作用药物(SARD)为二线药物；糖皮质激素，甲氨喋呤、免疫抑制剂和正在进行临床验证的药物为三线药物。治疗从一线药开始，反应不佳再逐渐使用二、三线药，构成一个选药“金字塔”。
2．“降阶方案”(Stepdownbridge) 对于顽固性、危及生命者、严重关节并发症及糖皮质激素撤减困难者可尽早采用联合治疗(NSAID+MTX，或NSAID+MTX+糖皮质激素，或糖皮质激素+MTX)，以求尽快控制病情。此后再逐渐减少药物品种和剂量，撤药次序首撤激素和NSAID，而慢性作用药物，包括柳氮磺胺吡啶、羟基喹啉、青霉胺、金制剂和MTX可用于长期维持治疗。
[预后]
经适当处理的患儿的75％不会严重致残，各型的预后见表9—9。
第七节 过敏性紫癜
过敏性紫癜(anaphylactoidpurpura)又称亨一舒综合征(Henoch—Schonleinsyndrome， Henoch-Schonlein purpura,HSP)是以小血管炎为主要病变的系统性血管炎。临床特点为血小板不减少性紫癜，常伴关节肿痛、腹痛、便血、血尿和蛋白尿。多发生于2～8岁的儿童，男孩多于女孩；一年四季均有发病，以春秋二季居多。
(病因和发病机理]
(一)病因
本病的病因尚未明确，虽然食物过敏(蛋类、乳类、豆类等)，药物(阿司匹林、抗生素等)、微生物(细菌、病毒、寄生虫等)、疫苗接种、麻醉、恶性病变等与过敏性紫癜发病有关，但均无确切证据。
近年关于链球菌感染导致过敏性紫癜的报道较多。约50％过敏性紫癜患儿有链球菌性呼吸道感染史，但随后研究发现链球菌性呼吸道感染史者在过敏性紫癜患儿和健康儿童间并无差别。另有报道30％过敏性紫癜肾炎患儿肾小球系膜有A组溶血性链球菌抗原(肾炎相关性血浆素受体，NAPlr)沉积；而非过敏性紫癜肾炎的NAP１r沉积率仅为3％。表明A组溶血性链球菌感染是诱发过敏性紫癜的重要原因。
(二)发病机理
B淋巴细胞多克隆活化为其特征，患儿T淋巴细胞和单核细胞CD40配体(CD40L)过度表达，促进B淋巴细胞分泌大量IgA和IgE。30％一50％患儿血清ＩgA浓度升高，急性期外周血IgA18A+B淋巴细胞数、IgA类免疫复合物或冷球蛋白均增高。ＩgA、补体C3和纤维蛋白沉积于肾小球系膜、皮肤和肠道毛细血管，提示本病为IgA免疫复合物疾病。血清肿瘤坏死因子—α和ＩL—6等前炎症因子升高。
本病家族中可同时发病，同胞中可同时或先后发病，有一定遗传倾向，部分患儿为HLA—DW35遗传标志或C2补体成分缺乏者。
综上所述，过敏性紫癜的发病机理可能为：各种刺激因子，包括感染原和过敏原作用于具有遗传背景的个体，激发B细胞克隆扩增，导致IgA介导的系统性血管炎。
[病理]
过敏性紫癜的病理变化为广泛的．白细胞碎裂性小血管炎，以毛细血管炎为主，亦可波及小静脉和小动脉。血管壁可见胶原纤维肿胀和坏死，中性粒细胞浸润，周围散在核碎片。间质水肿，有浆液性渗出，同时可见渗出的红细胞。内皮细胞肿胀，可有血栓形成。病变累及皮肤、肾脏、关节及胃肠道，少数涉及心、肺等脏器。在皮肤和肾脏荧光显微镜下可见IgA为主的免疫复合物沉积。过敏性紫癜肾炎的病理改变：轻者可为轻度系膜增生、微小病变、局灶性肾炎，重者为弥漫增殖性肾炎伴新月体形成。肾小球IgA性免疫复合物沉积也见于IgA肾病，但过敏性紫癜和IgA肾病的病程全然不同，不似同一疾病。
[临床表现]
多为急性起病，各种症状可以不同组合，出现先后不一，首发症状以皮肤紫癜为主，少数病例以腹痛、关节炎或肾脏症状首先出现。起病前1～3周常有上呼吸道感染史。可伴有低热、纳差、乏力等全身症状。
(一)皮肤紫癜
反复出现皮肤紫癜为本病特征，多见于四肢及臀部，对称分布，伸侧较多，分批出现，面部及躯干较少。初起呈紫红色斑丘疹，高出皮面，压之不褪色，数日后转为暗紫色，最终呈棕褐色而消退。少数重症患儿紫癜可融合成大疱伴出血性坏死。部分病例可伴有荨麻疹和血管神经性水肿。皮肤紫癜一般在4～6周后消退，部分患儿间隔数周、数月后又复发。
(二)胃肠道症状
约见于2／3病例。由血管炎引起的肠壁水肿、出血、坏死或穿孔是产生肠道症状及严重并发症的主要原因。一般以阵发性剧烈腹痛为主，常位于脐周或下腹部，疼痛，可伴呕吐，但呕血少见。部分患儿可有黑便或血便，偶见并发肠套叠、肠梗阻或肠穿孔者。
(三)关节症状
约1／3病例可出现膝、踝、肘、腕等大关节肿痛，活动受限。关节腔有浆液性积液，但—般无出血，可在数日内消失，不留后遗症。
30％～60％病例有肾脏受损的临床表现。多发生于起病一月内，亦可在病程更晚期，于其他症状消失后发生，少数则以肾炎作为首发症状。症状轻重不一，与肾外症状的严重度无—致性关系。多数患儿出现血尿，蛋白尿和管型，伴血压增高及浮肿，称为紫癜性肾炎；少数呈肾病综合征表现。肾脏症状绝大多数在起病一个月内出现，亦可在病程更晚期发生，少数以肾炎为首发症状。虽然有些患儿的血尿，蛋血尿持续数月甚至数年，但大多数都能完全恢复，少数发展为慢性肾炎，死于慢性肾功能衰竭。
（五）其他表现
偶可发生颅内出血，导致惊厥、瘫痪、昏迷、失语。出血倾向包括鼻出血、牙龈出血、咯血、睾丸出血等。偶而累及循环系统发生心肌炎和心包炎，累及呼吸系统发生喉头水肿，哮喘、肺出血等。
［辅助检查］
尚无特异性诊断试验，以下试验有助于了解病程和并发症。
1．血象 白细胞正常或增加，中性和嗜酸粒细胞可增高；除非严重出血，一般无贫血。
血小板计数正常甚至升高，出血和凝血时间正常，血块退缩试验正常，部分患儿毛细血管脆性试验阳性。
2．尿常规 可有红细胞、蛋白、管型，重症有肉眼血尿。
3．大便隐血试验阳性。
4．血沉轻度增快，血清IgA升高，IgG和IgM正常，亦可轻度升高；C3、C4正常或升高；抗核抗体及RF阴性；重症血浆粘度增高。
5．腹部超声波检查有利于早期诊断肠套叠，头颅MRI对有中枢神经系统症状患儿可予确诊，肾脏症状较重和迁延者可行肾穿刺以了解病情给予相应治疗。
[诊断和鉴别诊断]
典型病例诊断不难，若临床表现不典型，皮肤紫癜未出现时，容易误诊为其他疾病，需与特发性血小板减少性紫癜、风湿性关节炎、败血症、其他肾脏疾病和外科急腹症等鉴别。
卧床休息，积极寻找和去除致病因素，如控制感染，补充维生素。有荨麻疹或血管神经性
水肿时，应用抗组胺药物和钙剂。腹痛时应用解痉剂，消化道出血时应禁食，可静脉滴注西咪
替丁每日20～40mg／kg，必要时输血。
(二)糖皮质激素和免疫抑制剂
急性期对腹痛和关节痛可予缓解，但不能预防肾脏损害的发生，亦不能影响预后。泼尼松每日1～2mg／kg，分次口服，或用地塞米松、甲基泼尼松龙每日(5～10mg／kg)静脉滴注，症状缓解后即可停用。重症过敏性紫癜肾炎可加用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤或雷公藤多苷片。
(三)抗凝治疗
1．阻止血小板聚集和血栓形成的药物 阿司匹林每日3～5mg／kg，或每日25—50mg，每天一次服用；双嘧达莫(潘生丁)每日3～5mg／kg，分次服用。
2，肝素 每次0．5～lmg／kg，首日3次，次日2次，以后每日1次，持续7天。
3．尿激酶 每日1000～3000u／kg静脉滴注。
(四)其他
钙通道拮抗剂如硝苯吡啶每日0．5—1．0mg／kg，分次服用，非甾体抗炎药如消炎痛每日2-3mg／kg，分次服用，均有利于血管炎的恢复。中成药如贞芪扶正冲剂、复方丹参片、银杏叶片，口服3—6个月，可补肾益气和活血化淤。
[预后]
本病预后一般良好，除少数重症患儿可死于肠出血、肠套叠、肠坏死或神经系统损害外，大多痊愈。病程一般约1—2周至1～2个月，少数可长达数月或一年以上。肾脏病变常较迁延，可持续数月或数年，少数病例(1％)发展为持续性肾脏疾病，极个别病例(0．1％)发生肾功能不全。
第八节 川 崎 病
川崎病(Kawasakidisease，KD)于1967年由日本川崎富作首先报告，曾称为皮肤粘膜淋巴结综合征(mucocutaneouslymphnodesyndrome，MCLS)，约15％一20％未经治疗的患儿发生冠状动脉损害。1970年代以来，世界各国均有发生，以亚裔人发病率为高。本病呈散发或小流行，四季均可发病。发病年龄以婴幼儿多见，80％在5岁以下。男：女为1．5：1。
[病因和发病机理]
(一)病因
病因不明，流行病学资料提示立克次体、丙酸杆菌、葡萄球菌、链球菌、逆转录病毒、支原体感染为其病因，但均未能证实。
(二)发病机理
本病的发病机理尚不清楚。推测感染原的特殊成分，如超抗原(热休克蛋白65，HSP65等)可不经过单核／巨噬细胞，直接通过与T细胞抗原受体(TCR)Vβ片段结合，激活ＣＤ３０+Ｔ细胞和ＣＤ４０配体表达。在T细胞的诱导下，B淋巴细胞多克隆活化和凋亡减少，产生大量免疫球蛋白(ＩgG、IgM、IgA、IgE)和细胞因子(ＩＬ—1，ＩＬ—2，ＩＬ—6，TNF—α)。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗内皮细胞抗体和细胞因子损伤血管内皮细胞，使其表达细胞间粘附分子—1(ＩCAM—1)和内皮细胞性白细胞粘附分子—1(ELAM—1)等粘附分子，
导致血管壁进一步损伤。
[病理]
本病病理变化为全身性血管炎，好发于冠状动脉；病理过程可分为四期各期变化如下：
I期 约1—9天，小动脉周围炎症，冠状动脉主要分支血管壁上的小营养动脉和静脉受到侵犯。心包、心肌间质及心内膜炎症浸润，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞。
Ⅱ期 约12～25天，冠状动脉主要分支全层血管炎，血管内皮水肿、血管壁平滑肌层及外膜炎性细胞浸润。弹力纤维和肌层断裂，可形成血栓和动脉瘤。
Ⅲ期 约28～31天，动脉炎症渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜明显增厚，导致冠状动脉部分或完全阻塞。
Ⅳ期 数月～数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可能再通。
[临床表现]
(一)主要表现
1．发热 39～40Ｃ，持续7～14天或更长，呈稽留或弛张热型，抗生素治疗无效。
2．球结合膜充血 于起病3～4天出现，无脓性分泌物，热退后消散。
3．唇及口腔表现 唇充血皲裂，口腔粘膜弥漫充血，舌乳头突起、充血呈草莓舌。
4．手足症状 急性期手足硬性水肿和掌跖红斑，恢复期指、趾端甲下和皮肤交界处出现
膜状脱皮，指、趾甲有横沟，重者指、趾甲亦可脱落。
5．皮肤表现 多形性皮斑和猩红热样皮疹，常在第一周出现。肛周皮肤发红、脱皮。
6．颈淋巴结肿大 单侧或双侧，坚硬有触痛，但表面不红，无化脓。病初出现，热退时消散。
(二)心脏表现
于疾病1—6周可出现心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常。发生冠状动脉瘤或狭窄者，
可无临床表现，少数可有心肌梗塞的症状。冠状动脉损害多发生于病程2～4周，但也可于疾
病恢复期。心肌梗塞和冠状动脉瘤破裂可致心源性休克甚至猝死。
(三)其他
可有间质性肺炎、无菌性脑膜炎、消化系统症状(腹痛、呕吐、腹泻、麻痹性肠梗阻、肝
大、黄疸等)、关节痛和关节炎。
[辅助检查]
1．血液检查 周围血白细胞增高，以中性粒细胞为主，伴核左移。轻度贫血，血小板早期正常，第2～3周增多。血沉增快，C—反应蛋白等急性时相蛋白、血浆纤维蛋白原和血浆粘度增高；血清转氨酶升高。
2．免疫学检查 血清IgG、IgM、IgA、IgE和血循环免疫复合物升高；TH2类细胞因子如ＩＬ—6明显增高，总补体和C3正常或增高。
3．心电图 早期示非特异性ST—T变化；心包炎时可有广泛ST段抬高和低电压；心肌梗死时ST段明显抬高、T波倒置及异常Q波。
4．胸部平片 可示肺部纹理增多、模糊或有片状阴影，心影可扩大。
5．超声心动图 急性期可见心包积液，左室内径增大，二尖瓣、主动脉瓣或三尖瓣返流；
可有冠状动脉异常，如冠状动脉扩张(直径>3mm，≤4mm为轻度；4～7mm为中度)、冠状动脉瘤(≥8mm)、冠状动脉狭窄。
６.冠状动脉造影 超声波检查有多发性冠状动脉瘤、或心电图有心肌缺血表现者，应进行冠状动脉造影，以观察冠状动脉病变程度，指导治疗。
［诊断和鉴别诊断]
(—)诊断标准(表9—10)
(二)鉴别诊断
本病需与渗出性多形红斑、幼年类风湿性关节炎全身型、败血症和猩红热相鉴别。
[治疗]
(—)阿司匹林
每日30~50mg／kg，分2—3次服用，热退后3天逐渐减量，约2周左右减至每日3～5mg／kg，维持6～8周。如有冠状动脉病变时，应延长用药时间，直至冠状动脉恢复正常。
表9—10 川崎病的诊断标准
发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病：
(1)四肢变化：急性期掌跖红斑，手足硬性水肿；恢复期指趾端膜状脱皮。
(2)多形性红斑
(3)眼结合膜充血，非化脓性
(4)唇充血皲裂，口腔粘膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌；
(5)颈部淋巴结肿大
注：如５项临床表现中不足４项，但超声心动图有冠状动脉损害，亦可确诊为川崎病。
(二)静脉注射丙种球蛋白(1VIG)
剂量为1~2g／kg于8～12h左右静脉缓慢输入，宜于发病早期(10天以内)应用，可迅速退热，预防冠状动脉病变发生。应同时合并应用阿司匹林，剂量和疗程同上。部分患儿对ＩVIG效果不好，可重复使用1—2次，但约1％一2％的病例仍然无效。应用过IVIG的患儿在９个月内不宜进行麻疹、风疹、腮腺炎等疫苗预防接种。
(三)糖皮质激素
因可促进血栓形成，易发生冠状动脉瘤和影响冠脉病变修复，故不宜单独应用。IVIG治疗无效的患儿可考虑使用糖皮质激素，亦可与阿司匹林和双嘧达莫(潘生丁)合并应用。剂量为每日2mg／kg，用药2～4周。
(四)其他治疗
1．抗血小板聚集 除阿司匹林外可加用双嘧达莫(潘生丁)每日3～5mg／kg。
2．对症治疗 根据病情给予对症及支持疗法，如补充液体、护肝、控制心力衰竭、纠正心律失常等，有心肌梗死时应及时进行溶栓治疗。
3．心脏手术 严重的冠状动脉病变需要进行冠状动脉搭桥术。
[预后]
川崎病为自限性疾病，多数预后良好。复发见于1％一2％的患儿。无冠状动脉病变患儿于出院后1、3、6月及1～2年进行一次全面检查(包括体检、心电图和超声心动图等)。未经有效治疗的患儿，15％一25％发生冠状动脉瘤，更应长期密切随访，每6～12月一次。冠状动脉瘤多于病后2年内自行消失，但常遗留管壁增厚和弹性减弱等功能异常。大的动脉瘤常不易完全消失，常致血栓形成或管腔狭窄。