第十五章造血系统疾病
第十五章造血系统疾病第一节小儿造血和血象特点
一、造血特点
(一)胚胎期造血
根据造血组织发育和造血部位发生的先后，可将此期分为三个不同的阶段。
1．中胚叶造血期在胚胎第3周开始出现卵黄囊造血，之后在中胚叶组织中出现广泛的原始造血成分，其中主要是原始的有核红细胞。在胚胎第6周后，中胚叶造血开始减退。
2．肝脾造血期在胚胎第6～8周时，肝出现活动的造血组织，并成为胎儿中期的主要造血部位。胎儿期4—5月时达高峰，至6个月后，肝造血逐渐减退。肝造血主要产生有核红细胞，也可产生少量粒细胞和巨核细胞。
约于胚胎第8周脾脏开始造血，以生成红细胞占优势，稍后粒系造血也相当活跃，至12周时出现淋巴细胞和单核细胞。胎儿5个月之后，脾脏造红细胞和粒细胞的功能逐渐减退，至出生时成为终生造血淋巴器官。
胸腺是中枢淋巴器官，6～7周人胚胎已出现胸腺，并开始生成淋巴细胞。来源于卵黄囊、肝脏或骨髓的淋巴干细胞在胸腺中经包括胸腺素在内的微环境中诱导分化为具有细胞免疫功能的前T细胞和成熟的T淋巴细胞，并迁移至周围淋巴组织，在相应的微环境中分化为不同的亚群，这种功能维持终生。此外，胚胎期胸腺还有短暂的生成红细胞和粒细胞功能。
自胚胎第11周淋巴结开始生成淋巴细胞，从此，淋巴结成为终生造淋巴细胞和浆细胞的器官。胎儿期淋巴结亦有短暂的红系造血功能。
3．骨髓造血期胚胎第6周开始出现骨髓，但至胎儿4个月时才开始造血活动，并迅速成为主要的造血器官，直至出生2～5周后成为唯一的造血场所。
(二)生后造血
1．骨髓造血出生后主要是骨髓造血。婴幼儿期所有骨髓均为红骨髓，全部参与造血，以满足生长发育的需要。5～7岁开始，脂肪组织(黄髓)逐渐代替长骨中的造血组织，因此到了年长儿和成人期红骨髓仅限于肋骨、胸骨、脊椎、骨盆、颅骨、锁骨和肩胛骨，但黄髓仍有潜在的造血功能，当需要增加造血时，它可转变为红髓而恢复造血功能。小儿在出生后头几年缺少黄髓，故造血代偿潜力小，如果需要增加造血，就会出现髓外造血。2．骨髓外造血在正常情况下，骨髓外造血极少。出生后，尤其在婴儿期，当发生感染性贫血或溶血性贫血等需要增加造血时，肝、脾和淋巴结可随时适应需要，恢复到胎儿时的造血状态，出现肝、脾、淋巴结肿大。同时外周血中可出现有核红细胞或(和)幼稚中性粒细胞。这是小儿造血器官的一种特殊反应，称为“倡’髓外造血”，感染及贫血纠正后即恢复正常。二、血象特点
不同年龄小儿的血象有所不同。
1．红细胞数和血红蛋白量红细胞生成需要持续地供给氨基酸、铁、某些维生素和微量元素，并受红细胞生成素的调节。组织缺氧可刺激红细胞生成素的生成。
由于胎儿期处于相对缺氧状态，红细胞生成素合成增加，故红细胞数和血红蛋白量较高，出生时红细胞数约5．0X1012—7．0X1012／I_．，血红蛋白量约150～220g／L。未成熟儿与足月儿基本相等，少数可稍低。生后6—12小时因进食较少和不显性失水，其红细胞数和血红蛋白量往往比出生时高些。生后随着自主呼吸的建立，血氧含量增加，红细胞生成素减少，骨髓造血功能暂时性降低，网织红细胞减少；胎儿红细胞寿命较短，且破坏较多(生理性溶血)；加之婴儿生长发育迅速，循环血量迅速增加等因素，红细胞数和血红蛋白量逐渐降低，至2-3个月时(早产儿较早)红细胞数降至3．0X1012／L、血红蛋白量降至100g／L左右，出现轻度贫血，称为“生理性贫血”。“生理性贫血”呈自限性，3个月以后，红细胞数和血红蛋白量又缓慢增加，约于12岁时达成人水平。此外，初生时外周血中可见到少量有核红细胞，生后1周内消失。
网织红细胞数在初生3天内约为0．04～0．06，于生后第7天迅速下降至0．02以下，并维持在较低水平，约0．003，以后随生理性贫血恢复而短暂上升，婴儿期以后约与成人相同。
2．白细胞数与分类初生时白细胞总数15X109～20X109／L，生后6～12小时达21X109～28X109／L，然后逐渐下降，1周时平均为12X109／L，婴儿期白细胞数维持在10X109／L左右，8岁以后接近成人水平。
白细胞分类主要是中性粒细胞与淋巴细胞比例的变化。出生时中性粒细胞约占0．65，淋巴细胞约占0．30。随着白细胞总数的下降，中性粒细胞比例也相应下降，生后4～6天时两者比例约相等；之后淋巴细胞约占0．60，中性粒细胞约占0．35，至4～6岁时两者比例又相等；以后白细胞分类与成人相似。此外，初生儿外周血中也可出现少量幼稚中性粒细胞，但在数天内即消失。
3。血小板数血小板数与成人相似，约为150X109—250X10U／L。
4．血红蛋白种类血红蛋白分子由两对多肽链组成，构成血红蛋白分子的多肽链共有6种，分别称为α、β、γ、δ、ε和ζ链，不同的血红蛋白分子是由不同的多肽链组成。在胚胎、胎儿、儿童和成人的红细胞内，正常情况下可有6种不同的血红蛋白分子：胚胎期的血红蛋白为Gowerl(ζ2ε2)、Gower2(α2ε2)和Portland((ζ2γ2)；胎儿期的胎儿血红蛋白(HbF，α2γ2)；成人血红蛋白分为HbA(α2β2)和HbA2(α2γ2)两种。
血红蛋白Gowerl、Gower2和Portland在胚胎12周时消失，并为HbF所代替。胎儿6个月时HbF占0．90，而HbA仅占0．05～0．10；以后HbA合成逐渐增加，至出生时HbF占0．70，HbA约占0．30，HbA2<0．01。出生后HbF迅速为HbA所代替，1岁时HbF不超过0．05，至2岁时不超过0．02，成人的HbA约占0．95，HbA2占0．02～0．03，HbF不超过0．02。
5．血容量小儿血容量相对较成人多，新生儿血容量约占体重的10％，平均300ml；儿童约占体重的8％～10％；成人血容量约占体重的6％～8％。
第二节小儿贫血概述
贫血是指外周血中单位容积内的红细胞数、血红蛋白量或红细胞压积低于正常。婴儿和儿童的红细胞数和血红蛋白量随年龄不同而有差异，根据世界卫生组织的资料，血红蛋白的低限值在6个月～6岁者为110g／L，6～14岁为120g／L,，海拔每升高1000米，血红蛋白上升4％；低于此值者为贫血。6个月以下的婴儿由于生理性贫血等因素，血红蛋白值变化较大，目前尚无统一标准。我国小儿血液学组(1989年)暂定：血红蛋白在新生儿期<145g／L．，1—4月时<90g／L，4～6个月时<100g／L者为贫血。
[贫血的分类]
(一)贫血程度分类
根据外周血血红蛋白含量或红细胞数可分为四度：①血红蛋白(Hb)从正常下限～90g／L者为轻度；②~60g／L者为中度；③～30g／L者为重度；④<30g／L者为极重度。新生儿Hb为144～120g／L者为轻度，～90g／L者为中度，～60g／L者为重度，<60g／L者为极重度。
(二)病因分类
根据造成贫血的原因将其分为红细胞或血红蛋白生成不足、溶血性和失血性三类。
1．红细胞和血红蛋白生成不足
(1)造血物质缺乏：如缺铁性贫血(铁缺乏)、巨幼细胞贫血(维生素Bi2、叶酸缺乏)、维生素B6缺乏性贫血、铜缺乏、维生素C缺乏、蛋白质缺乏等。
(2)骨髓造血功能障碍：如再生障碍性贫血，单纯红细胞再生障碍性贫血。
(3)其他：感染性及炎症性贫血，慢性肾病所致贫血，铅中毒，癌症性贫血等。
2．溶血性贫血可由红细胞内在异常或红细胞外在因素引起。
(1)红细胞内在异常：①红细胞膜结构缺陷：如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、棘状红细胞增多、阵发性睡眠性血红蛋白尿等；②红细胞酶缺乏：如葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏、丙酮酸激酶(PK)缺乏症等；③血红蛋白合成或结构异常：如地中海贫血、血红蛋白病等。
(2)红细胞外在因素：①免疫因素：体内存在破坏红细胞的抗体，如新生儿溶血症、自身免疫性溶血性贫血、药物所致的免疫性溶血性贫血等；②非免疫因素：如感染、物理化学因素、毒素、脾功能亢进、弥散性血管内凝血等。
3．失血性贫血包括急性失血和慢性失血引起的贫血。
(三)形态分类
这种分类的基础是根据检测红细胞数、血红蛋白量和红细胞压积计算红细胞平均容积(MCV)、红细胞平均血红蛋白(MCH)和红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)的结果而将贫血分为四类(表15—1)。表15—1贫血的细胞形态分类 MCV(fl)MCH(pg)MCHC(％)正常值80~9428~3232~38大细胞性>94>3232--38正细胞性80--9428--3232--38单纯小细胞性<80<2832~38小细胞低色素性<80<28<32
[临床表现]
贫血的临床表现与其病因、程度轻重、发生急慢等因素有关。一般而论，急性贫血如急性失血或溶血，虽贫血程度轻，亦可引起严重症状甚至休克；而慢性贫血，早期由于机体各器官的代偿功能较好，可无症状或症状较轻，当代偿不全时才逐渐出现症状。由于红细胞的主要功能是携带氧气，故贫血时组织与器官缺氧而产生一系列症状。
1．一般表现皮肤、粘膜苍白为突出表现。贫血时皮肤(面、耳轮、手掌等)、粘膜(睑结膜、口腔粘膜)及甲床呈苍白色；重度贫血时皮肤往往呈蜡黄色，易误诊为合并轻度黄疸；相反，伴有黄疸、青紫或其他皮肤色素改变时可掩盖贫血的表现。此外，病程较长的患儿还常有易疲倦、毛发干枯、营养低下、体格发育迟缓等症状。
2．造血器官反应婴儿期由于骨髓几乎全是红髓，当造血需要增加时，骨髓代偿能力不足而出现骨髓外造血(再生障碍性贫血一般很少引起骨髓外造血)，导致肝脾和淋巴结肿大，外周血中可出现有核红细胞、幼稚粒细胞。
3．各系统症状
(1)循环和呼吸系统：贫血时可出现呼吸加速、心率加快、脉搏加强、动脉压增高，有时可见毛细血管搏动。在重度贫血代偿功能失调时，则出现心脏扩大，心前区收缩期杂音，甚至发生充血性心力衰竭。
(2)消化系统：胃肠蠕动及消化酶分泌功能均受影响，出现食欲减退、恶心、腹胀或便秘等。偶有舌炎、舌乳头萎缩等。
(3)神经系统：常表现精神不振，注意力不集中，情绪易激动等。年长儿可有头痛、昏眩、眼前有黑点或耳鸣等。
[诊断要点]
对于任何贫血患儿，必须寻找出其贫血的原因，才能进行合理和有效的治疗。因此，详细询问病史、全面的体格检查和必要的实验室检查是贫血病因诊断的重要依据。
1．病史询问病史时注意下列各项：
(1)发病年龄：可提供诊断线索。对出生后即有严重贫血者要考虑产前或产时失血；生后48小时内出现贫血伴有黄疸者，以新生儿溶血症可能性大；婴儿期发病者多考虑营养缺乏性贫血、遗传性溶血性贫血；儿童期发病者多考虑慢性失血性贫血、再生障碍性贫血、其他造血系统疾病、全身性疾病引起的贫血。
(2)病程经过和伴随症状：起病快、病程短者，提示急性溶血或急性失血；起病缓慢者，提示营养性贫血、慢性失血、慢性溶血等。如伴有黄疸和血红蛋白尿提示溶血；伴有呕血、便血、血尿、瘀斑等提示出血性疾病；伴有神经和精神症状如嗜睡、震颤等提示维生素Bl缺乏；伴有骨病提示骨髓浸润性病变，肿瘤性疾病多伴有发热、肝脾及淋巴结肿大。
(3)喂养史：详细了解婴幼儿的喂养方法及饮食的质与量对诊断和病因分析有重要意义。单纯乳类喂养未及时添加辅食的婴儿，易患营养性缺铁性贫血或巨幼细胞性贫血；幼儿及年长儿饮食质量差或搭配不合理者，可能为缺铁性贫血。
(4)过去史：询问有无寄生虫病特别是钩虫病史；询问其他系统疾病，包括消化系统疾病、慢性肾病、严重结核、慢性炎症性疾病如类风湿病等可引起贫血的有关疾病。此外，还要询问是否服用对造血系统有不良影响的药物如氯霉素、磺胺等。
(5)家族史：与遗传有关的贫血，如遗传性球形红细胞增多症、G—6—PD缺乏、地中海贫血等，家族中常有同样患者。
2．体格检查应注意下列各项：
(1)生长发育：慢性贫血往往有生长发育障碍。某些遗传性溶血性贫血，特别是重型p地中海贫血，除发育障碍外还表现有特殊面貌，如颧、额突出，眼距宽，鼻梁低，下颔骨较大等。
(2)营养状况：营养不良常伴有慢性贫血。
(3)皮肤、粘膜：皮肤和粘膜苍白的程度一般与贫血程度成正比。小儿因植物神经功能不稳定，故面颊的潮红与苍白有时不一定能正确反映有无贫血，观察甲床、结合膜及唇粘膜的颜色比较可靠。长期慢性贫血者皮肤呈苍黄，甚至呈古铜色；反复输血者皮肤常有色素沉着。如贫血伴有皮肤、粘膜出血点或瘀斑，要注意排除出血性疾病和白血病。伴有黄疸时提示溶血性贫血。
(4)指甲和毛发：缺铁性贫血的患儿指甲菲薄、脆弱，严重者扁平甚至呈匙形反甲。巨幼红细胞性贫血患儿头发细黄、干稀、无光泽，有时呈绒毛状。
(5)肝脾和淋巴结肿大：这是婴幼儿贫血常见的体征。肝脾轻度肿大多提示髓外造血；如肝脾明显肿大且以脾大为主者，多提示遗传性溶血性贫血。贫血伴有明显淋巴结肿大者，应考虑造血系统恶性病变(如白血病、恶性淋巴瘤)。
除上述病史与体检资料外，还应注意贫血对各系统的影响，如心脏扩大和心尖部收缩期杂音等，以及各系统可能的其他损害与贫血的因果关系。
3．实验室检查血液检查是贫血的诊断和鉴别诊断不可缺少的措施，临床上应由简而繁进行。一般根据病史、体征和初步的实验室检查资料，通过综合分析，对大多数贫血可做出初步诊断或确定诊断；对一些病情复杂暂时不能明确诊断者，亦可根据初步线索进一步选择必要的检查。
(1)外周血象：这是一项简单而又重要的检查方法。根据红细胞和血红蛋白量可判断有无贫血及其程度，并可根据形态分类协助病因分析。仔细观察血涂片中红细胞大小、形态及染色情况，对贫血的诊断有较大启示。如红细胞较小、染色浅、中央淡染色区扩大，多提示缺铁性贫血；红细胞呈球形，染色深提示遗传性球形红细胞增多症；红细胞大小不等，染色浅并有异形、靶形和碎片者，多提示地中海贫血；红细胞形态正常则见于急性溶血或骨髓造血功能障碍。白细胞和血小板计数以及观察血涂片中白细胞和血小板的形态和数量的改变，对判断贫血的原因也有帮助。网织红细胞计数可反映骨髓造红细胞的功能。增多提示骨髓造血功能活跃，可见于急慢性溶血或失血性贫血；减少提示造血功能低下，可见于再生障碍性贫血、营养性贫血等。此外在治疗过程中定期检查网织红细胞计数，有助于判断疗效，如缺铁性贫血经合理的治疗后，网织红细胞在1周左右即开始增加。
(2)骨髓检查：骨髓涂片检查可直接了解骨髓造血细胞生成的质和量的变化，对某些贫血的诊断具有决定性意义(如白血病、再生障碍性贫血、营养性巨幼细胞贫血)。骨髓活检对白血病、转移瘤等骨髓病变具有诊断价值。
(3)血红蛋白分析检查：如血红蛋白碱变性试验、血红蛋白电泳、包涵体生成试验等，对地中海贫血和异常血红蛋白病的诊断有重要意义。
(4)红细胞脆性试验：脆性增高见于遗传性球形红细胞增多症；减低则见于地中海贫血。
(5)特殊检查：红细胞酶活力测定对先天性红细胞酶缺陷所致的溶血性贫血有诊断意丸抗人球蛋白试验可以协助自身免疫性溶血的诊断；血清铁、铁蛋白、红细胞游离原卟啉等检查可以分析体内铁代谢情况，以协助诊断缺铁性贫血；核素51铬可以测定红细胞寿命；基因分析方法对遗传性溶血性贫血不但有诊断意义，还有产前诊断价值。
[治疗原则]
1．去除病因这是治疗贫血的关键，有些贫血在病因去除后，很快可以治愈。对一些贫血原因暂时未明的，应积极寻找病因，予以去除。
2．一般治疗加强护理，预防感染，改善饮食质量和搭配等。
3．药物治疗针对贫血的病因，选择有效药物给予治疗，如铁剂治疗缺铁性贫血，维生素Bi2和叶酸治疗巨幼细胞贫血，肾上腺皮质激素治疗自身免疫性溶血性贫血和先天性纯红细胞再生障碍性贫血，联合免疫抑制(抗胸腺球蛋白、甲基泼尼松、环孢素A等)治疗再生障碍性贫血等。
4．输红细胞当贫血引起心功能不全时，输红细胞是抢救措施。对长期慢性贫血者，若代偿功能良好，可不必输红细胞；必需输注时应注意量和速度，贫血愈严重，一次输注量愈少且速度宜慢。一般选用浓缩红细胞，每次5一l0ml／kg，速度不宜过快，以免引起心力衰竭和肺水肿。对于贫血合并肺炎的患儿，每次输红细胞量更应减少，速度减慢。
5．造血干细胞移植这是目前根治一些遗传性溶血性贫血和再生障碍性贫血的有效方法，如有HLA相配的造血干细胞来源应予首选。
6．并发症治疗婴幼儿贫血易合并急、慢性感染，营养不良，消化功能紊乱等，应予积极治疗。同时还应考虑贫血与合并症的相互影响的特点，如贫血患儿在消化功能紊乱时对于体液失衡的调节能力较无贫血的小儿差，在输液治疗时应予注意。
第三节营养性贫血
一、营养性缺铁性贫血
营养性缺铁性贫血(nutritionalirondeficiencyanemia，NIDA)是由于体内铁缺乏导致血红蛋白合成减少所致。临床上以小细胞低色素性贫血、血清铁蛋白减少和铁剂治疗有效为特点。缺铁性贫血是小儿最常见的一种贫血，以婴幼儿发病率最高，严重危害小儿健康，是我国重点防治的小儿常见病之一。
[铁的代谢]
(一)铁的代谢
1．人体内铁元素的含量及其分布正常人体内的含铁总量随着年龄、体重、性别和血红蛋白水平的不同而异。体内总铁量正常成人男性约为50mg／kg，女性约为35mg／kg，新生儿约为75mg／kg。总铁量中约64％用于合成血红蛋白，3．2％合成肌红蛋白，32％以铁蛋白及含铁血黄素形式贮存于骨髓、肝和脾内；微量(<1％)存在于含铁酶内和以运转铁形式存在于血浆中。
2．铁的来源铁的来源主要有二：
(1)从食物中摄取铁：食物中的铁分为血红素铁和非血红素铁，前者吸收率高而后者吸收率较低。动物性食物含铁高且为血红素铁，吸收率达10％一25％；母乳与牛乳含铁量均低，但母乳的铁吸收率比牛乳高5～6倍。植物性食物中的铁属非血红素铁而吸收率低(1．7％～7．9％)。
(2)红细胞释放的铁：体内红细胞衰老或破坏所释放的血红蛋白铁几乎全部被再利用。
3．铁的吸收和运转食物中的铁主要以Fe2’形式在十二指肠和空肠上段被吸收。进入肠粘膜细胞的Fe2+被氧化成Fe3+，其中一部分与细胞内的去铁蛋白(apoferritin)结合，形成铁蛋白(ferritin)暂时保存在肠粘膜细胞中；另一部分与细胞浆中载体蛋白结合后移出胞外进入血液，与血浆中的转铁蛋白(transferrin，Tf)结合，随血液循环将铁运送到需铁和贮铁组织，供给机体利用，未被利用的部分则与去铁蛋白结合而形成铁蛋白，作为贮存备用铁。红细胞破坏后释放出的铁，也同样通过与Tf结合后运送到骨髓等组织，被利用或贮存。
肠粘膜细胞对铁的吸收有调节作用，这种调节作用又通过体内贮存铁和转铁蛋白受体(Tf R)来调控。肠粘膜细胞生存期为4—6天，对吸人胞内的铁起暂时保存作用。当体内贮存铁充足或造血功能减退时，Tf R合成减少，铁蛋白合成增加，肠粘膜细胞内的铁大部分以铁蛋白形式贮存在该细胞内，随肠粘膜细胞的脱落而被排出体外，因而吸收减少；当体内缺铁或造血功能增强时，Tf R合成增加，铁蛋白合成减少，肠粘膜细胞内的铁大部分进入血流，铁的吸收增加。
肠腔内一些因素也可影响铁的吸收。维生素C、稀盐酸、果糖、氨基酸等还原物质等使Fe3+变成Fe2+，有利于铁的吸收；磷酸、草酸等可与铁形成不溶性铁酸盐，难于吸收；植物纤维、茶、咖啡、蛋、牛奶、抗酸药物等可抑制铁的吸收。
正常的情况下，血浆中的转铁蛋白仅1／3与铁结合，此结合的铁称为血清铁(serulniron，SI)；其余2／3的转铁蛋白仍具有与铁结合的能力，在体外加入一定量的铁可使其成饱和状态，所加的铁量即为未饱和铁结合力。血清铁与未饱和铁结合力之和称之为血清总铁结合力(totoal ironbindingcapacity，TIBC)。血清铁在总铁结合力中所占的百分比称之为转铁蛋白饱和度(transferinsaturation，TS)。
4．铁的利用与储存铁到达骨髓造血组织后即进入幼红细胞，在线粒体中与原卟啉结合形成血红素，血红素与珠蛋白结合形成血红蛋白。此外，铁还在肌红蛋白的合成中和某些酶(如细胞色素C、单胺氧化酶、核糖核酸还原酶、琥珀酸脱氢酶等)中被利用。在体内未被利用的铁以铁蛋白及含铁血黄素的形式贮存。在机体需要铁时，这两种铁均可被利用，通过还原酶的作用，使铁蛋白中的Fe3+释放，然后被氧化酶氧化成Fe3+，与转铁蛋白结合后被转运到需铁的组织。
5．铁的排泄正常情况下每日仅有极少量的铁排出体外。小儿每日排出量约为15μg／kg，约2／3随脱落的肠粘膜细胞、红细胞、胆汁由肠道排出，其他经肾脏和汗腺排出，表皮细胞脱落也失去极微量的铁。
6．铁的需要量小儿由于生长发育的需要，每日需摄人的铁量相对较成人为多。成熟儿自生后4个月至3岁每天约需铁lmg／kg；早产儿需铁较多，约为2mg／kg；各年龄小儿每天摄人总量不宜超过15mg。
(二)胎儿和儿童期铁代谢特点
1．胎儿期铁代谢特点胎儿通过胎盘从母体获得铁，以孕后期3个月获铁量最多，平均每日约4mg。故足月儿从母体所获得的铁足够其生后4～5月内之需；而未成熟儿从母体所获的铁较少，容易发生缺铁。过去认为胎儿能主动从母体获取铁，孕母铁营养状况不会影响胎儿获取铁量；但近年研究表明，如孕母严重缺铁，可影响胎儿获取铁量。
2．婴幼儿期铁代谢的特点足月新生儿体内总铁约75mg／kg，其中25％为贮存铁。生后由于“生理性溶血”释放的铁较多，随后是“生理性贫血”期造血相对较低下，加之从母体获取的铁一般能满足4个月之需，故婴儿早期不易发生缺铁。但早产儿从母体获取铁少，且生长发育更迅速，可较早发生缺铁。约4月龄以后，从母体获取的铁逐渐耗尽，加上此期生长发育迅速，造血活跃，因此对膳食铁的需要增加，而婴儿主食人乳和牛乳的铁含量均低，不能满足机体之需，贮存铁耗竭后即发生缺铁，故6月～2岁的小儿缺铁性贫血发生率高。
3.儿童期和青春期铁代谢特点儿童期一般较少缺铁，此期缺铁的主要原因是偏食使摄取的铁不足，或是食物搭配不合理使铁的吸收受抑制；肠道慢性失血也是此期缺铁的原因。青春期由于生长发育迅速而对铁的需要量增加，初潮以后少女如月经过多造成铁的丢失也是此期缺铁的原因。
[病因]
1．先天储铁不足胎儿从母体获得的铁以妊娠最后三个月最多，故早产、双胎或多胎、胎儿失血和孕母严重缺铁等均可使胎儿储铁减少。
2．铁摄人量不足这是缺铁性贫血的主要原因。人乳、牛乳、谷物中含铁量均低，如不及时添加含铁较多的辅食，容易发生缺铁性贫血。
3．生长发育因素婴儿期生长发育较快，5个月时和1岁时体重分别为出生时的2倍和3倍；随着体重增加，血容量也增加较快，1岁时血循环中的血红蛋白增加二倍；未成熟儿的体重及血红蛋白增加倍数更高；如不及时添加含铁丰富的食物，则易致缺铁。
4．铁的吸收障碍食物搭配不合理可影响铁的吸收。慢性腹泻不仅铁的吸收不良，而且铁的排泄也增加。
5．铁的丢失过多正常婴儿每天排泄铁量相对比成人多。每lml血约含铁0．5mg，长期慢性失血可致缺铁，如肠息肉、美克尔憩室、膈疝、钩虫病等可致慢性失血，用不经加热处理的鲜牛奶喂养的婴儿可因对牛奶过敏而致肠出血(每天失血约0．7m1)。[发病机制]
L缺铁对血液系统的影响铁是合成血红蛋白的原料，缺铁时血红素生成不足，进而血红蛋白合成也减少，导致新生的红细胞内血红蛋白含量不足，细胞浆减少，细胞变小；而缺铁对细胞的分裂、增殖影响较小，故红细胞数量减少程度不如血红蛋白减少明显，从而形成小细胞低色素性贫血。缺铁的病理生理通常包括以下三个阶段：①铁减少期(irondepletion，ID)：此阶段体内储存铁已减少，但供红细胞合成血红蛋白的铁尚未减少；②红细胞生成缺铁期(irondeficienterythropoiesis，IDE)：此期储存铁进一步耗竭，红细胞生成所需的铁亦不足，但循环中血红蛋白的量尚未减少；③缺铁性贫血期(irondeficiencyanemia，IDA)：此期出现小细胞低色素性贫血，还有一些非造血系统的症状。
2．缺铁对其他系统的影响缺铁可影响肌红蛋白的合成，并可使多种含铁酶(如细胞色素酶、单胺氧化酶、核糖核苷酸还原酶、琥珀酸脱氢酶等)的活性减低。由于这些含铁酶与生物氧化、组织呼吸、神经介质分解与合成有关，故铁缺乏时造成细胞功能紊乱，尤其是单胺氧化酶的活性降低，造成重要的神经介质如5—羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素及多巴胺发生明显变化，不能正常发挥功能，因而产生一些非造血系统的表现，如体力减弱、易疲劳、表情淡漠、注意力难于集中、注意力减退和智力减低等。缺铁还可引起组织器官的异常，如口腔粘膜异常角化、舌炎、胃酸分泌减少，脂肪吸收不良和反甲等。此外，缺铁还可引起细胞免疫功能降低，易患感染性疾病。
[临床表现]
任何年龄均可发病，以6个月至2岁最多见。发病缓慢，其临床表现随病情轻重而有不同。
1．一般表现皮肤粘膜逐渐苍白，以唇、口腔粘膜及甲床较明显。易疲乏，不爱活动。年长儿可诉头晕、眼前发黑、耳鸣等。
2．髓外造血表现由于髓外造血，肝、脾可轻度肿大；年龄愈小、病程愈久、贫血愈重，肝脾肿大愈明显。
3．非造血系统症状
(1)消化系统症状：食欲减退，少数有异食癖(如嗜食泥土、墙皮、煤渣等)；可有呕吐、腹泻；可出现口腔炎、舌炎或舌乳头萎缩；重者可出现萎缩性胃炎或吸收不良综合征。
(2)神经系统症状：表现为烦躁不安或萎靡不振，精神不集中、记忆力减退，智力多数低于同龄儿。
(3)心血管系统症状：明显贫血时心率增快，严重者心脏扩大甚至发生心力衰竭。
(4)其他：因细胞免疫功能降低，常合并感染。可因上皮组织异常而出现反甲。
[实验室检查]
1．外周血象血红蛋白降低比红细胞数减少明显，呈小细胞低色素性贫血。外周血涂片可见红细胞大小不等，以小细胞为多，中央淡染区扩大。平均红细胞容积(MCV)<80fl，平均红细胞血红蛋白量(MCH)<26pg，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)<0．31。网红细胞数正常或轻度减少。白细胞、血小板一般无改变，个别极严重者可有血小板减少。
2．骨髓象呈增生活跃，以中、晚幼红细胞增生为主。各期红细胞均较小，胞浆少，染色偏蓝，显示胞浆成熟程度落后于胞核。粒细胞和巨核细胞系一般无明显异常。3．有关铁代谢的检查
(1)血清蛋白(serurllferritin，SF)：可较敏感地反映体内贮存铁情况，在缺铁的ID期即已降低，IDE和IDA期降低更明显，因而是诊断缺铁ID期的敏感指标。其放射免疫法测定的正常值：<3月婴儿为194～238μg／L，3个月后为18～91μg／L；低于12μg／L，提示缺铁。由于感染、肿瘤、肝脏和心脏疾病时SF明显升高，故当缺铁合并这些疾病时其SF值可不降低，此时测定红细胞内碱性铁蛋白(不受以上因素影响)有助诊断。
(2)红细胞游离原卟啉(freeerythrocyteprotoporphyrin，FEP)：红细胞内缺铁时FEP不能完全与铁结合成血红素，血红素减少又反馈性地使FEP合成增多，未被利用的FEP在红细胞内堆积，导致FEP值增高，当FEP>0．9／~mol／L(500~g／d1)即提示细胞内缺铁。如SF值降低、FEP升高而未出现贫血，这是缺铁IDE期的典型表现。FEP增高还见于铅中毒、慢性炎症和先天性原卟啉增多症。
(3)血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC)和转铁蛋白饱和度(TS)：这三项检查是反映血浆中铁含量，通常在IDA期才出现异常：即SI和TS降低，TIBC升高。SI正常值为12．8—31．3μmol／L(75～175μg／d1)，<9．0～10．7μmol／L(50—60／μg／d1)有意义，但其生理变异大，并且在感染、恶性肿瘤、类风湿性关节炎等疾病时也可降低。TIBC>62．7μmol／L(350ug／d1)有意义；其生理变异较小，在病毒性肝炎时可增高。TS<15％有诊断意义。
4．骨髓可染铁骨髓涂片用普鲁士蓝染色镜检，缺铁时细胞外铁减少(0—+)，红细胞内铁粒细胞数<15％，
[诊断]
根据病史特别是喂养史、临床表现和血象特点，一般可作出初步诊断。进一步作有关铁代谢的生化检查有确诊意义。必要时可作骨髓检查。用铁剂治疗有效可证实诊断。
地中海贫血、异常血红蛋白病、维生素B6缺乏性贫血、铁粒幼红细胞性贫血等亦表现为小细胞低色素性贫血，应根据各病临床特点和实验室检查特征加以鉴别。
[治疗]
主要原则为去除病因和补充铁剂。
1．一般治疗加强护理，保证充足睡眠；避免感染，如伴有感染者应积极控制感染；重度贫血者注意保护心脏功能。根据患儿消化能力，适当增加含铁质丰富的食物，注意饮食的合理搭配，以增加铁的吸收。
2．去除病因对饮食不当者应纠正不合理的饮食习惯和食物组成，有偏食习惯者应予纠正。如有慢性失血性疾病，如钩虫病、肠道畸形等，应予及时治疗。
3．铁剂治疗
(1)口服铁剂：剂是治疗缺铁性贫血的特效药，若无特殊原因，应采用口服法给药；二价铁盐容易吸收，故临床均选用二价铁盐制剂。常用的口服铁剂有硫酸亚铁(含元素20％)、富马酸铁(含元素铁33％)、葡萄糖酸亚铁(含元素铁12％)、琥珀酸亚铁(含元素铁35％)，力蜚能(含元素铁46％)等，口服铁剂的剂量为元素铁每日4～6mg／kg，分3次口服，一次量不应超过元素铁1．5～2mg／kg；以两餐之间口服为宜，既可减少胃肠副反应，又可增加吸收。同时服用维生素C，可增加铁的吸收。牛奶、茶、咖啡及抗酸药等与铁剂同服均可影响铁的吸收。(2)注射铁剂：注射铁剂较容易发生不良反应，甚至可发生过敏性反应致死，故应慎用。其适应证是：①诊断肯定但口服铁剂后无治疗反应者；②口服后胃肠反应严重，虽改变制剂种类、剂量及给药时间仍无改善者；③由于胃肠疾病胃肠手术后不能应用口服铁剂或口服铁剂吸收不良者。常用注射铁剂有：山梨醇枸橼酸铁复合物，专供肌肉注射用；右旋糖酐铁复合物，为氢氧化铁与右旋糖酐铁复合物，可供肌肉注射或静脉注射；葡萄糖氧化铁，供静脉注射用。(3)铁剂治疗后反应：口服铁剂12～24h后，细胞内含铁酶开始恢复，烦躁等精神症状减轻，食欲增加。网织红细胞于服药2—3天后开始上升，5—7日达高峰，2～3周后下降至正常。治疗1～2周后血红蛋白逐渐上升，通常于治疗3～4周达到正常。如3周内血红蛋白上升不足20g／L，注意寻找原因。如治疗反应满意，血红蛋白恢复正常后再继续服用铁剂6～8周，以增加铁储存。
4．输红细胞一般不必输红细胞，输注红细胞的适应证是：①贫血严重，尤其是发生心力衰竭者；②合并感染者；③急需外科手术者。贫血愈严重，每次输注量应愈少。Hb在30g／L以下者，应采用等量换血方法；Hb在30～60g／L者，每次可输注浓缩红细胞4～6ml／kg；Hb在60g／L以上者，不必输红细胞。
[预防]
主要是做好卫生宣教工作，使全社会尤其是家长认识到缺铁对小儿的危害性及做好预防工作的重要性，使之成为儿童保健工作中的重要内容。主要预防措施包括：①提倡母乳喂养，因母乳中铁的吸收利用率较高；②做好喂养指导，无论是母乳或人工喂养的婴儿，均应及时添加含铁丰富且铁吸收率高的辅助食品，如精肉、血、内脏、鱼等，并注意膳食合理搭配，婴儿如以鲜牛乳喂养，必须加热处理以减少牛奶过敏所致肠道失血；③婴幼儿食品(谷类制品、牛奶制品等)应加入适量铁剂加以强化；④对早产儿，尤其是非常低体重的早产儿宜自2个月左右给予铁剂预防。
二、营养性巨幼细胞贫血
营养性巨幼细胞贫血(nutritionalmegaloblasticanemia)是由于维生素B12或(和)叶酸缺乏所致的一种大细胞性贫血。主要临床特点是贫血、神经精神症状、红细胞的胞体变大、骨髓中出现巨幼细胞、用维生素Bi2或(和)叶酸治疗有效。
[病因]
(一)维生素B12缺乏的原因
1．摄人量不足胎儿可通过胎盘获得维生素B12储存于肝内供出生后利用，如孕妇缺乏维生素B12，可致婴儿维生素B12储存不足。单纯母乳喂养而未及时添加辅食的婴儿，尤其是乳母长期素食或患有维生素吸收障碍疾病者，可致维生素B12摄人不足。食物中以动物性食物含维生素B12丰富而植物性食物一般不含维生素B12，偏食或仅进食植物性食物也可出现维生素B12不足。
2．吸收和运输障碍食物中维生素Bi2的吸收是先与胃底部壁细胞分泌的糖蛋白结合成维生素B12—糖蛋白复合物后由末端回肠粘膜吸收，进入血循环后需与转钴蛋白(transcobalamin)结合，再运送到肝脏贮存，此过程任何一个环节异常均可致维生素B12缺乏。
3．需要量增加婴儿生长发育较快，对维生素B12的需要量也增加，严重感染者维生素B12的消耗量增加，如维生素Bi2摄人量不敷所需即可致缺乏。
(二)叶酸缺乏的原因
1．摄人量不足羊乳含叶酸量很低，牛乳中的叶酸如经加热也遭破坏，故单纯用这类乳品喂养而未及时添加辅食的婴儿可致叶酸缺乏。
2．药物作用长期应用广谱抗生素可使正常结肠内部分含叶酸的细菌被清除而减少叶酸的供应。抗叶酸代谢药物(如甲氨蝶呤、巯嘌吟等)抑制叶酸代谢而致病。长期服用抗癫痫药(如苯妥英钠、扑痫酮等)也可导致叶酸缺乏。
3．吸收不良慢性腹泻、小肠病变、小肠切除等可致叶酸肠吸障碍。
4．需要增加早产儿、慢性溶血等对叶酸的需要增加。
5．代谢障碍遗传性叶酸代谢障碍、某些参与叶酸代谢的酶缺陷也可致叶酸缺乏。
[发病机制]
体内叶酸经叶酸还原酶的还原作用和维生素Bi2的催化作用后变成四氢叶酸，后者是DNA合成过程中必需的辅酶。因此，维生素B12或叶酸缺乏都可致四氢叶酸减少，进而引起DNA合成减少。幼稚红细胞内的DNA合成减少使其分裂和增殖时间延长，导致细胞核的发育落后于胞浆(血红蛋白的合成不受影响)的发育，使红细胞的胞体变大，形成巨幼红细胞。由于红细胞生成速度慢，加之异形的红细胞在骨髓内易被破坏，进入血循环的成熟红细胞寿命也较短，从而造成贫血。
DNA合成不足也可致粒细胞核成熟障碍，使其胞体增大，出现巨大幼稚粒细胞和中性粒细胞分叶过多现象。DNA合成不足亦可使巨核细胞的核发育障碍而致核分叶过多。
脂肪代谢过程中，维生素B12能促使甲基丙二酸转变成琥珀酸而参与三羧酸循环，此作用与神经髓鞘中脂蛋白形成有关，因而能保持含有髓鞘的神经纤维的功能完整性；当维生素Bl2缺乏时，可导致中枢和外周神经髓鞘受损，因而出现神经精神症状。维生素B12缺乏还可使中性粒细胞和巨噬细胞吞噬细菌后的杀灭细菌作用减弱，使组织、血浆及尿液中甲基丙二酸堆积，后者是结核杆菌细胞壁成分的原料，过多时有利于结核杆菌生长，故维生素B12缺乏者对结核杆菌易感性增高。
叶酸缺乏主要引起情感改变，偶见深感觉障碍，其机制尚未明了。 [临床表现]
以6月～2岁多见，起病缓慢。1．一般表现多呈虚胖或颜面轻度浮肿，毛发纤细稀疏、黄色，严重者皮肤有出血点或瘀斑，2．贫血表现皮肤常呈现腊黄色，睑结膜、口唇、指甲等处苍白，偶有轻度黄疸；疲乏无力，常伴有肝、脾肿大。
3．精神神经症状可出现烦躁不安、易怒等症状。维生素Bi2缺乏者表现为表情呆滞、目光发直、对周围反应迟钝，嗜睡、不认亲人，少哭不笑，智力、动作发育落后甚至退步。重症病例可出现不规则性震颤，手足无意识运动，甚至抽搐、感觉异常、共济失调、踝阵挛和Barbinski征阳性等。叶酸缺乏不发生神经系统症状，但可导致神经精神异常。 4．消化系统症状常出现较早，如厌食、恶心、呕吐、腹泻和舌炎等。
[实验室检查]
1．外周血象呈大细胞性贫血，MCV>94fl，MCH>32pg。血涂片可见红细胞大小不等，以大细胞为多，易见嗜多色性和嗜碱点彩红细胞，可见巨幼变的有核红细胞，中性粒细胞呈分叶过多现象。网织红细胞、白细胞、血小板计数常减少。
2．骨髓象增生明显活跃，以红细胞系增生为主，粒、红系统均出现巨幼变，表现为胞体变大、核染色质粗而松、副染色质明显。中性粒细胞的胞浆空泡形成，核分叶过多。巨核细胞的核有过度分叶现象。
3．血清维生素B12和叶酸测定血清维生素B12正常值为200～800ng／L，<100ng／L为缺乏。血清叶酸水平正常值为5～6ug／'L，<3ug／L为缺乏。
4．其他血清乳酸脱氧酶(LDH)水平明显升高。维生素B12缺乏者血清胆红素水平中等程度升高，尿甲基丙二酸含量增高。
[诊断]
根据临床表现、血象和骨髓象可诊断为巨幼红细胞性贫血。在此基础上，如精神神经症状明显，则考虑为维生素B12缺乏所致。有条件时测定血清维生素B12或叶酸水平可进一步协助确诊。
[治疗]
1．一般治疗注意营养，及时添加辅食；加强护理，防止感染；震颤明显而不能进食者可用鼻饲数天。
2．去除病因对引起维生素B12和叶酸缺乏的原因应予去除。
3．维生素B12和叶酸治疗有精神神经症状者，应以维生素B12治疗为主，如单用叶酸反而有加重症状的可能。维生素B12500一1000μg一次肌注；或每次肌注100ug，每周2～3次，连用数周，直至临床症状好转，血象恢复正常为止；当有神经系统受累表现时，可予每日lmg，连续肌注2周以上；由于维生素B12吸收缺陷所致的患者，每月肌注lmg，长期应用。用维生素B12治疗后6—7小时骨髓内巨幼红细胞可转为正常幼红细胞；一般精神症状2—4天后好转；网织红细胞2—4天开始增加，6—7天达高峰，二周后降至正常；精神神经症状恢复较慢。
叶酸口服剂量为5mg，每日3次，连续数周至临床症状好转、血象恢复正常为止。同时口眼维生素C有助叶酸的吸收。服叶酸1～2天后食欲好转，骨髓中巨幼红细胞转为正常；2～4天网织红细胞增加，4～7天达高峰；2～6周红细胞和血红蛋白恢复正常。因使用抗叶酸代谢药物而致病者，可用甲酰四氢叶酸钙(calcleucovorin)治疗。先天性叶酸吸收障碍者，口服叶酸剂量应增至每日15～50mg才有效。
[预防]
改善哺乳母亲的营养，婴儿应及时添加辅食，注意饮食均衡，及时治疗肠道疾病，注意合理应用抗叶酸代谢药物。 第四节溶血性贫血
一、遗传性球形红细胞增多症
遗传性球形红细胞增多症(hereditaryspherocytosis，HS)是一种遗传性溶血性贫血，以不同程度贫血、间发性黄疸、脾肿大、球形红细胞增多及红细胞渗透脆性增加为特征。
[病因和发病机制]
本病是由于调控红细胞膜蛋白的基因突变造成红细胞膜缺陷所致，大多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。正常红细胞膜由双层脂质和膜蛋白组成。基因突变造成多种膜蛋白(主要是膜骨架蛋白)单独或联合缺陷。这些缺陷造成红细胞的病理生理改变：①红细胞膜双层脂质不稳定而丢失，使红细胞表面积减少，表面积与体积比值下降，红细胞变成小球形；②红细胞膜阳离子通透增加，钠和水进入胞内而钾透出胞外，为了维持红细胞内外钠离子平衡，钠泵作用加强致ATP缺乏，钙—ATP酶受抑，致细胞内钙离子浓度升高并沉积在红细胞膜上；③红细胞膜蛋白磷酸化功能下降，过氧化酶增加，与膜结合的血红蛋白增加。以上改变使红细胞膜的变形性能和柔韧性能减弱，少量水分进入胞内即易胀破而溶血，红细胞通过脾时易被破坏而溶解，发生血管外溶血。
[临床表现]
贫血、黄疸、脾肿大是本病三大特征，而且在慢性溶血性贫血的过程中易出现急性溶血发作。发病年龄越小，症状越重。新生儿期起病者出现急性溶血性贫血和高胆红素血症；婴儿和儿童患者贫血的程度差异较大，大多为轻至中度贫血。黄疸可见于大部分患者，多为轻度，呈间歇性。几乎所有患者有脾肿大，且随年龄增长而逐渐显著，溶血危象时肿大明显。肝脏多为轻度肿大。未行脾切除患者可并发色素性胆石症，10岁以下发生率为5％，发现胆结石最小年龄为4～5岁。长期贫血可因骨髓代偿造血而致骨骼改变，但程度一般较地中海贫血轻。偶见踝部溃疡。
在慢性病程中，常因感染、劳累或情绪紧张等因素诱发“溶血危象”，贫血和黄疸突然加重，伴有发热、寒战、呕吐，脾肿大显著并有疼痛。病程中还可出现“再生障碍危象”，表现为以红系造血受抑为主的骨髓造血功能暂时性抑制，出现严重贫血，可有不同程度的白细胞和血小板减少。此危象与微小病毒(parvovirus)感染有关，呈自限性过程，持续数天或1—2周缓解。
[实验室检查]
1．外周血象贫血多为轻至中度，发生危象时可呈重度；网织红细胞升高；MCV和MCH多正常，MCHC可增加；白细胞及血小板多正常。外周血涂片可见胞体小、染色深、中心浅染区消失的球形红细胞增多，是本病的特征，大多在0．10以上。仅少数病人球形红细胞数量少或红细胞形态改变不明显。
2．红细胞渗透脆性试验大多数病例红细胞渗透脆性增加，0．5％～0．75％盐水开始溶血，0．40％完全溶血。24小时孵育脆性试验则100％病例阳性。
3．其他溶血的证据如血清间接胆红素和游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿中尿胆原增加。红细胞自身溶血试验阳性，加入葡萄糖或ATP可以纠正。骨髓象示红细胞系统明显增生，但有核红细胞形态无异常。酸化甘油试验阳性。采用十二磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳或放射免疫法测定膜蛋白含量有助于判断膜蛋白的缺陷。分子生物学方法可确定基因突变位点。
[诊断和鉴别诊断]
根据贫血、黄疸、脾大等临床表现，球形红细胞增多，红细胞渗透脆性增加即可作出诊断；阳性家族史更有助于确诊。对于球形红细胞数量不多者，可作孵育后红细胞渗透脆性试验和自身溶血试验，如为阳性有诊断意义。须注意铁缺乏时红细胞渗透脆性可降低，当本病合并缺铁时，红细胞渗透脆性可能正常。自身免疫性溶血患者既有溶血的表现，球形红细胞亦明显增多，易与本病混淆，Coombs试验阳性，肾上腺皮质激素治疗有效等可资鉴别。轻型HS溶血发作时可误为黄疸型肝炎，应注意鉴别。
[治疗]
1．一般治疗注意防治感染，避免劳累和情绪紧张。适当补充叶酸。
2．防治高胆红素血症见于新生儿发病者(参阅新生儿黄疸节)。
3．输注红细胞贫血轻者无需输红细胞，重度贫血或发生溶血危象时应输红细胞。发生再生障碍危象时除输红细胞外，必要时予输血小板。
4．脾切除或大部分脾栓塞脾切除对常染色体显性遗传病例有显著疗效，术后黄疸消失、贫血纠正，不再发生溶血危象和再生障碍危象，红细胞寿命延长，但不能根除先天缺陷。手术应于5岁以后进行，因过早切脾可降低机体免疫功能，易发生严重感染。若反复再生障碍危象或重度溶血性贫血致生长发育迟缓，则手术年龄可提早。切脾时注意有无副脾，如有应同时切除。为防止术后感染，应在术前1～2周注射多价肺炎球菌疫苗，术后应用长效青霉素预防治疗1年。脾切除术后血小板数于短期内升高，如PLT>800X109／[．，应予抗血小板凝集药物如潘生丁等。近年开展大部分脾栓塞治疗HS，可以减轻免疫功能的下降，近期疗效良好，远期疗效有待进一步观察。
二、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症是一种遗传性溶血性疾病。本病分布遍及世界各地，估计全世界有2亿以上的人患有G-6-PD缺陷，但各地区、各民族间的发病率差异很大。高发地区为地中海沿岸国家、东印度、菲律宾、巴西和古巴等。在我国，此病主要见于长江流域及其以南各省，以云南、海南、广东、广西、福建、四川、江西、贵州等省(自治区)的发病率较高，北方地区较为少见。
[遗传学]
本病是由于调控G-6-PD的基因突变所致。G-6-PD基因定位于Xq28，全长约18．5Kb，含13个外显子，编码515个氨基酸。G-6-PD缺乏呈X链锁不完全显性遗传。男性半合子和女性纯合子均发病，G6PD呈显著缺乏。女性杂合子发病与否，取决于其G-6-PD缺乏的细胞数量在细胞群中所占的比例，在临床上有不同的表现度，故称为不完全显性。
迄今，G-6-PD基因的突变已达122种以上；中国人(含海外华裔)的G-6-PD基因突变型即有17种，其中最常见的是ntl376G—T、ntl388G—A和nt95A—G，此三种突变占75％以上。研究还显示，同一地区的不同民族其基因突变型相似，而分布在不同地区的同一民族其基因突变型则差异很大。
按照世界卫生组织标准化的生化方法研究，迄今已发现400多种G-6-PD变异，其中有20多种能发生溶血，其余的则酶活力正常，且无临床症状。正常白种人和黄种人的G-6-PD为B型，正常黑种人约30％为A+型，两型的区别是B型第142位天冬酰胺在A+型被天冬氨酸所替代。我国人群中已发现的变异型达47种之多，如台湾客家型、香港型、广州型等。各种变异型的活性不同，故根据其酶活性和临床表现可将G-6-PD分为5大类：①酶活性严重缺乏(几乎为零)，属工型非球形细胞溶血性贫血，无诱因亦可发生慢性溶血，我国人中的香港型属于此类；②酶活性严重缺乏(<正常的10％)，摄食蚕豆或服用伯氨喹啉类药物可诱发溶血，我国人的台湾型属于此类；③酶活性轻度至中度缺乏(正常的10％～60％)，伯氨喹啉药物可致溶血，我国的广州型属于此类；④酶活性轻度降低或正常(正常的60％～100％)，一般不发生溶血，正常人的A和B型属于此类；⑤酶活力增高，此类极为罕见，且无临床症状。
基因突变型和生化变异型之间尚无明确的关系，不同生化变异型可以有相同的基因突变型，而同一种生化变异型又可以有不同的基因突变型。
[发病机制]
本病发生溶血的机制尚未完全明了，目前认为服用氧化性药物(如伯氨喹啉)诱发溶血的机制为：G-6-PD是红细胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代谢中所必需的脱氢酶，它使6—磷酸葡萄糖释出H+，从而使辅酶Ⅱ(NADP)还原成还原型辅酶Ⅱ(NADPH)。NADPH是红细胞内抗氧化的重要物质，它能使红细胞内的氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原成还原型谷胱甘肽(GSH)和维持过氧化氢酶(catalase，Cat)的活性。Cat是过氧化氢(H20》)还原成水的还原酶。GSH的主要作用是：①保护红细胞内含硫氢基(—SH)的血红蛋白、酶蛋白和膜蛋白的完整性，避免H20》对含—SH基物质的氧化；②与谷胱甘肽过氧化酶(GSHpx)共同使H2O2还原成水。G-6-PD缺乏时，NADPH生成不足，Cat和GSH减少。因此，当机体受到氧化物侵害时氧化作用产生的H2O2不能被及时还原成水，过多的H2O2作用于含—SH基的血红蛋白、膜蛋白和酶蛋白，致血红蛋白和膜蛋白均发生氧化损伤。血红蛋白氧化成高铁血红蛋白和变性珠蛋白小体(Heinzbody)的生成，红细胞膜的过氧损伤则致膜脂质和膜蛋白巯基的氧化，上述作用最终造成红细胞膜的氧化损伤和溶血。溶血过程呈自限性，因新生的红细胞G-6-PD活性较高，对氧化剂药物有较强的“抵抗性”，当衰老红细胞酶活性过低而被破坏后，新生红细胞即代偿性增加，故不再发生溶血。蚕豆诱发溶血的机理未明，蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂物质，可能与蚕豆病的发病有关，但很多G-6-PD缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病，故认为还有其它因素参与，尚有待进一步研究。
[1临床表现]
根据诱发溶血的不同原因，可分为以下5种临床类型。
1．伯氨喹啉型药物性溶血性贫血是由于服用某些具有氧化特性的药物而引起的急性溶血。此类药物包括：抗疟药(伯氨喹啉、奎宁等)，镇痛退热药(阿司匹林、安替比林等)，硝基呋喃类，磺胺类药，砜类药，萘苯胺，大剂量维生素K，丙磺舒，川莲，腊梅花等。常于服药后1—3天出现急性血管内溶血。有头晕、厌食、恶心、呕吐、疲乏等症状，继而出现黄疸、血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾衰竭。溶血过程呈自限性是本病的重要特点，轻症的溶血持续1--2天或1周左右临床症状逐渐改善而自愈。
2．蚕豆病常见于<10岁小儿，男孩多见，常在蚕豆成熟季节流行，进食蚕豆或蚕豆制品(如粉丝)均可致病，母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病。通常于进食蚕豆或其制品后24～48小时内发病，表现为急性血管内溶血，其临床表现与伯氨喹啉型药物性溶血相似。
3．新生儿黄疸在G-6-PD缺乏症高发地区由G-6-PD缺乏引起的新生儿黄疽并不少见。感染、病理产、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化剂药物、或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均可诱发溶血，但也有不少病例无诱因可查。黄疸大多于出生2—4天后达高峰，半数患儿可有肝脾肿大，贫血大多数为轻度或中度，重者可致胆红素脑病。
4．感染诱发的溶血细菌、病毒感染可诱发G-6-PD缺乏者发生溶血，一般于感染后几天之内突然发生溶血，程度大多较轻，黄疸多不显著。
5．先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)在无诱因情况下出现慢性溶血，常于婴儿期发病，表现为贫血、黄疸、脾肿大；可因感染或服药而诱发急性溶血。约有半数病例在新生儿期以高胆红素血症起病。
[实验室检查]
1．红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验常用3种方法：
(1)高铁血红蛋白还原实验：正常还原率>0．75；中间型为0．74—0．31；显著缺乏者<0．30。此试验简易，敏感性高，但特异性稍差，可出现假阳性。
(2)荧光斑点试验：正常10分钟内出现荧光；中间型者10—30分钟出现荧光；严重缺乏者30分钟仍不出现荧光。本试验敏感性和特异性均较高。
(3)硝基四氮唑蓝(NBT)纸片法：正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。
2．红细胞G-6-PD活性测定这是特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同：
(1)世界卫生组织(WHO)推荐的Zinkham法为12．1±2．09IU／2Hb。
(2)国际血液学标准化委员会(SICSH)推荐的Clock与Mclean法为8．34±1．59IU／gHb。
(3)NBT定量法为13．1—30．0BNT单位。
(4)G-6-PD/6-PGD比值测定：可进一步提高杂合子检出率，正常成人值为1．0一I．67，脐带血1．1—2．3，低于此值为G6PD缺乏。
3．变性珠蛋白小体生成试验在溶血时阳性细胞>0．05；溶血停止时呈阴性。不稳定血红蛋白病患者此试验亦可为阳性。
[诊断]
阳性家族史或过去病史均有助于临床诊断。病史中有急性溶血特征，并有食蚕豆或服药物史，或新生儿黄疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血者，均应考虑本病。结合实验室检查即可确诊。
[治疗]
对急性溶血者，应去除诱因。在溶血期应供给足够水份，注意纠正电解质失衡，口服碳酸氢钠，使尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积。贫血较轻者不需要输血，去除诱因后溶血大多于1周内自行停止。贫血较重时，可输给G-6-PD正常的红细胞1～2次。应密切注意肾功能，如出现肾功能衰竭，应及时采取有效措施。
新生儿黄疸可用蓝光治疗，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。
[预防]
在G-6-PD缺陷高发地区，应进行群体G-6-PD缺乏症的普查；已知为G-6-PD缺乏者应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对各种感染的预防。
三、地中海贫血
地中海贫血又称海洋性贫血(thalassemia简称地贫)，是一组遗传性溶血性贫血。其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变。本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。
本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。
[病因和发病机制]
本病是由于珠蛋白基因的缺失或点突变所致。组成珠蛋白的肽链有4种，即α、β、γ、δ链，分别由其相应的基因碥码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成障碍，致使血红蛋白的组分改变。通常将地中海贫血分为α、β、δβ、δ等4种类型，其中以β和α地中海贫血较为常见。
1．β地中海贫血人类p珠蛋白基因簇位于llpl5．5。β地中海贫血(简称β地贫)的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，称为βo地贫；有些点突变使β链的生成部分受抑制，则称为β+地贫。 β地贫基因突变较多，迄今已发现的突变点达100多种，国内已发现28种突变。其中常见的突变有6种：①β41—42(—TCWT)，约占45％；②IVS—Ⅱ654(C—T)，约占24％；③β17(A-T)，约占14％；④TATA盒—28(A-T)，约占9％；⑤β71—72(+A)，约占2％；⑥β26(G--A)，即HbE26，约占2％。
重型β地贫是βo或β+地贫的纯合子或矿与β+地贫双重杂合子，因β链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的。链则与γ链结合而成为HbF(α2γ2)，使HbF明显增加。由于HbF的氧亲合力高，致患者组织缺氧。过剩的。链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”。部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。由于以上原因，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改变。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。
轻型地贫是β0或β+地贫的杂合子状态，β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻微。中间型β地贫是一些β+地贫的双重杂合子和某些地贫的变异型的纯合子，或两种不同变异型珠蛋白生成障碍性贫血的双重杂合子状态，其病理生理改变介于重型和轻型之间。2．α地中海贫血人类α珠蛋白基因簇位于16pter—p13．3。每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。大多数。地中海贫血(简称α地贫)是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。若仅是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α+地贫；若每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则无α链合成，称为αo地贫。
重型。地贫是αo地贫的纯合子状态，其4个。珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成，因而含有α链的HbA、HhA2和HbF的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量丁链合成Y4(HbBart’s)。HbBart’s对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。中间型。地贫是αo和α+地贫的杂合子状态，是由3个α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者仅能合成少量α链，其多余的β链即合成HbH(p4)。HbH对氧亲合力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。
轻型α地贫是α+地贫纯合子或αo地贫杂合子状态，它仅有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的α链合成，病理生理改变轻微。静止型。地贫是α地贫杂合子状态，它仅有一个α基因缺失或缺陷，。链的合成略为减少，病理生理改变非常轻微。
[临床表现和实验室检查]
(一) β地中海贫血
根据病情轻重的不同，分为以下3型。
1．重型又称Cooley贫血。患儿出生时无症状，至3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发支气管炎或肺炎。当并发含铁血黄素沉着症时，因过多的铁沉着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。本病如不治疗，多于5岁前死亡。
实验室检查：外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪—周氏小体等；网织红细胞正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多>0．40，这是诊断重型p地贫的重要依据。颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质问出现垂直短发样骨刺。
2．轻型患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。
实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆性正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高(0．035～0．060)，这是本型的特点。HbF含量正常。
3．中间型多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。
实验室检查：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0．40～0．80，HbA2含量正常或增高。
(二) α地中海贫血
1．静止型患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中HbBart’s含量为0．01—0．02，但3个月后即消失。
2．轻型患者无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血libBart’s含量为0．034～0．140，于生后6个月时完全消失。
3．中间型又称血红蛋白H病。此型临床表现差异较大，出现贫血的时间和贫血轻重不一。大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型p地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。
实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型p地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0．251410Bart’s及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代I-lbBart’s，其含量约为0．024～0．44。包涵体生成试验阳性。
4．重型又称HbBart’s胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。
实验室检查：外周血成熟红细胞形态改变如重型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是HbBart’s或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。
[诊断与鉴别诊断]
根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断。有条件时，可作基因诊断。本病须与下列疾病鉴别。
1．缺铁性贫血轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变与缺铁性贫血有相似之处，故易被误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含量减低，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原卟啉升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。
2．遗传性球形细胞增多症见本节遗传性球形细胞增多症。
3．传染性肝炎或肝硬化因HbH病贫血较轻，还伴有肝脾肿大、黄疸，少数病例还可有肝功能损害，故易被误诊为黄疸型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查即可鉴别。
[治疗]
轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。
1．一般治疗注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。
2．输血和去铁治疗此法在目前仍是重要治疗方法之一。
红细胞输注少量输注法仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型p地贫。对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是：先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120—150g／L；然后每隔2～4周输注浓缩红细胞10～15ml／kg，使血红蛋白含量维持在90—105g／L以上。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗。
3．铁螯合剂常用去铁胺(deferoxamine)，可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。通常在规则输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评估，如有铁超负荷(例如SF>1000~g几)，则开始应用铁螯合剂。去铁胺每日25～50mg／kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5—7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200mg／日。
4。脾切除脾切除对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。
5．造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型p地贫的首选方法。
6．基因活化治疗应用化学药物可增加丁基因表达或减少。基因表达，以改善p地贫的症状，已用于临床的药物有羟基脲、5—氮杂胞苷(5—AZC)、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等，目前正在探索之中。
[预防]
开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导以避免地贫基因携带者之间联姻，对预防本病有重要意义。采用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早期对重型β和α地贫胎儿作出诊断并及时中止妊娠，以避免胎儿水肿综合征的发生和重型β地贫患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。
第五节出血性疾病
一、特发性血小板减少性紫癜
特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura，ITP)又称自身免疫性血小板减少性紫癜，是小儿最常见的出血性疾病。其主要临床特点是：皮肤、粘膜自发性出血和束臂实验阳性，血小板减少、出血时间延长和血块收缩不良。
[病因与发病机制]
患儿在发病前常有病毒感染史。目前认为病毒感染不是导致血小板减少的直接原因，而是由于病毒感染后使机体产生相应的抗体，这类抗体可与血小板膜发生交叉反应，使血小板受到损伤而被单核—巨噬细胞系统所清除；此外，在病毒感染后，体内形成的抗原—抗体复合物可附着于血小板表面，使血小板易被单核—巨噬细胞系统吞噬和破坏，使血小板的寿命缩短，导致血小板减少。患者血清中血小板相关抗体(PAIgG)含量多增高，且急性型比慢性型抗体量增加更为明显。PAIgG的含量与血小板数呈负相关关系：即PAIgG愈高，血小板数愈低；但也有少数患者的PAIgG含量不增高。现已知道，血小板和巨核细胞有共同抗原性，抗血小板抗体同样作用于骨髓中巨核细胞，导致巨核细胞成熟障碍，巨核细胞生成和释放均受到严重影响，使血小板进一步减少。[临床表现]
本病见于小儿各年龄时期，多见于1—5岁小儿，男女发病数无差异，春季发病数较高。急性型患儿于发病前1—3周常有急性病毒感染史，如上呼吸道感染、流行性腮腺炎、水痘、风疹、麻疹、传染性单核细胞增多症等，偶亦见于接种麻疹减毒活疫苗或接种结核菌素之后发生。大多数患儿发疹前无任何症状，部分可有发热。患儿以自发性皮肤和粘膜出血为突出表现，多为针尖大小的皮内或皮下出血点，或为瘀斑和紫癜，少见皮肤出血斑和血肿。皮疹分布不均，通常以四肢为多，在易于碰撞的部位更多见。常伴有鼻衄或齿龈出血，胃肠道大出血少见，偶见肉眼血尿。青春期女性患者可有月经过多。少数患者可有结膜下和视网膜出血。颅内出血少见，如一旦发生，则预后不良。出血严重者可致贫血，肝脾偶见轻度肿大，淋巴结不肿大。
大约80％～90％的患儿于发病后1—6个月内痊愈，10％～20％的患儿呈慢性病程。病死率约为0．5％～1％，主要致死原因为颅内出血。
[实验室检查]
1．外周血象血小板计数<100X109／L，出血轻重与血小板数多少有关，血小板<50X109／L时可见自发性出血，<20X109/L时出血明显，<10X109／L时出血严重。慢性型者可见血小板大小不等，染色较浅。失血较多时可致贫血，白细胞数正常。出血时间延长，凝血时间正常，血块收缩不良。血清凝血酶原消耗不良。
2．骨髓象急性病例骨髓巨核细胞数增多或正常。慢性者巨核细胞显著增多；幼稚巨核细胞增多，核分叶减少，核—浆发育不平衡，产生血小板的巨核细胞明显减少，其胞浆中有空泡形成、颗粒减少和胞浆量少等现象。
3．血小板抗体测定主要是PAIgG增高，但PAIgG增高并非ITP的特异性改变，其它免疫性疾病亦可增高；如同时检测PAIgM和PAIgA，以及测定结合在血小板表面的糖蛋白、血小板内的抗GPⅡb／Ⅲa自身抗体和GPIb／Ⅸ自身抗体等可提高临床诊断的敏感性和特异性。
4．血小板寿命测定经同位素51Cr或111In标记血小板测定其寿命，发现病人血小板存活时间明显缩短，甚至只有数小时(正常为8～10天)，一般不作为常规检查。
5．其他束臂试验阳性，慢性ITP患者的血小板粘附和聚集功能可以异常。
[诊断与鉴别诊断]
根据病史、临床表现和实验室检查，即可作出诊断。临床上主要根据病程的长短将本症分为两型：≤6个月为急性型，>6个月为慢性型，两者的鉴别见表15—2。
表15—2急性与慢性特发性血小板减少性紫癜的鉴别 急性型慢性型发病年龄1—5岁多见学龄期多见起病较急较缓出血程度较重较轻病程≤6个月>6个月血小板数大多<20X109／L一般(30—80)x109／L骨髓巨核细胞计数正常或增多，胞体大小不一，以小型为多，幼稚巨核细胞比例正常或稍高，产血小板巨核细胞减少计数明显增多，核浆发育不平衡，胞浆出现空泡变性，产血小板巨核细胞明显减少本症还需与下列疾病相鉴别：
1．急性白血病外周血白细胞不增高的急性白血病易与ITP相混淆，通过血涂片和骨髓检查见到白血病细胞即可确诊。
2．再生障碍性贫血患者表现为发热、贫血和出血，肝、脾和淋巴结不肿大，与ITP合并贫血者相似。但再障时贫血较重，外周血白细胞数和中性粒细胞数减少，骨髓造血功能减低，巨核细胞减少有助于诊断。
3．过敏性紫癜为出血性斑丘疹，对称分布，成批出现，多见于下肢和臀部，血小板数正常，一般易于鉴别。
4．继发性血小板减少性紫癜严重细菌感染和病毒血症均可引起血小板减少，化学药物、脾功能亢进、部分自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮等)、恶性肿瘤侵犯骨髓和某些溶血性贫血等均可导致血小板减少，应注意鉴别。
[治疗]
1．一般治疗在急性出血期间以住院治疗为宜，尽量减少活动，避免外伤，明显出血时应卧床休息。应积极预防及控制感染，避免服用影响血小板功能的药物(如阿司匹林等)。
2．糖皮质激素，其主要药理作用是：降低毛细血管通透性；抑制血小板抗体产生；抑制单核—巨噬细胞系统破坏有抗体吸附的血小板。常用泼尼松，剂量为每日1．5～2mg／kg，分3次口服。出血严重者可用冲击疗法：地塞米松每日0．5～2mg／kg，或甲基泼尼松龙每日20～30mg／kg，静脉滴注，连用3天，症状缓解后改服泼尼松。用药至血小板数回升至接近正常水平即可逐渐减量，疗程一般不超过4周。停药后如有复发，可再用泼尼松治疗。
3．大剂量静脉丙种球蛋白其主要作用是：①封闭巨噬细胞受体，抑制巨噬细胞对血小板的结合与吞噬，从而干扰单核—巨噬细胞吞噬血小板的作用；②在血小板上形成保护膜抑制血浆中的IgG或免疫复合物与血小板结合，从而使血小板避免被吞噬细胞所破坏；③抑制自身免疫反应，使抗血小板抗体减少。单独应用大剂量静脉滴注丙种球蛋白的升血小板效果与激素相似，常用剂量为每日0．4g／kg，连续5天静脉滴注；或每次lg／kg静脉滴注，必要时次日可再用1次；以后每3～4周1次；副作用少，偶有过敏反应。
4．血小板输注因患儿血循环中含有大量抗血小板抗体，输入血小板很快被破坏，故通常不主张输血小板；只有在发生颅内出血或急性内脏大出血、危及生命时才输注血小板，并需同时予以大剂量肾上腺皮质激素，以减少输入血小板破坏。
5．抗—D免疫球蛋白(anti—Dimmunoglobulin)又称抗Rh球蛋白，其作用机制尚未完全清楚，主要作用是封闭网状内皮细胞的Fc受体。其升高血小板作用较激素和大剂量丙种球蛋白慢，但持续时间长。常用剂量为每日25～50r,g／kg，静脉注射，连用5天为1疗程。主要副作用是轻度溶血性输血反应和Coombs试验阳性。
6．脾切除脾切除有效率约70％，适用于病程超过一年，血小板持续<50X109／L(尤其是<20X109几)，有较严重的出血症状，内科治疗效果不好者，手术宜在6岁以后进行。10岁以内发病的患者，其5年自然缓解机会较大，尽可能不作脾切除。术前必须作骨髓检查，巨核细胞数减少者不宜作脾切除。术前PAIgG极度增高者，脾切除的疗效亦较差。
7．部分性脾栓塞术介入放射学选择性插导管至脾门部脾动脉，经导管向脾动脉内注入。直径300—550tan的聚乙烯微粒，阻断脾脏外周皮质的供血动脉，保留脾脏中心部的髓质供血动脉，使脾脏皮质缺血、坏死、液化并逐惭吸收，达到部分切除脾脏之目的。部分性脾栓塞术后2小时，血小板即可明显升高。由于保留了脾脏的髓质即保留了脾脏的免疫功能，部分性脾栓塞术尤适应于儿童期激素治疗无效的ITP。
8．免疫抑制剂也有学者提出用免疫抑制剂治疗慢性型ITP，如长春新碱、环磷酰胺和环孢素A等，单药或联合化疗。免疫抑制剂的副作用较多，应用过程中应密切观察.
9．其他达那唑(danaz01)是一种合成的雄性激素，对部分病例有效，剂量为每日10～15mg／kg，分次口服，连用2～4月。干扰素—a2b对部分顽固病例有效，剂量为每次5—10万单位／kg，皮下或肌肉注射，每周3次，连用3月。
二、血友病
血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：①血友病甲，即因子Ⅷ(又称抗血友病球蛋白，AHG)缺乏症；②血友病乙，即因子Ⅸ(又称血浆凝血活酶成分，PTC)缺乏症；③血友病丙，即因子Ⅺ(又称血浆凝血活酶前质，PTA)缺乏症。其发病率为5～10／10万，以血友病甲较为常见，血友病乙次之，血友病丙罕见。其共同特点为终生在轻微损伤后发生长时间出血。
[病因和发病机制]
血友病甲和乙为X—连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。血友病丙为常染色体不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。
因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子Ⅷ是血浆中的一种球蛋白(其抗原为Ⅷ：Ag，功能部分称为Ⅷ：C)，它与vonWillebrandFactor(vWF)以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。因子Ⅷ和vWF是由不同基因编码、性质和功能完全不同的二种蛋白质。Ⅷ：C仅占复合物的1％，水溶性，80％由肝脏合成，余20％由脾、肾和单核—巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在37E储存24小时后可丧失50％。vWF的功能主要有：①作为因子Ⅷ的载体而对因子Ⅷ起稳定作用；②参与血小板粘附和聚集功能。vWF缺乏时，可引起出血和因子Ⅷ缺乏。
因子Ⅸ是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。因子Ⅺ也是在肝内合成，在体外储存时其活性稳定，故给本病患者输适量储存血浆即可补充因子Ⅺ。
[临床表现]
出血症状是本组疾病的主要表现，终身于轻微损伤或小手术后有长时间出血的倾向，但血友病丙的出血症状一般较轻。血友病甲和乙大多在2岁时发病，亦可在新生儿期即发病。
1．皮肤、粘膜出血由于皮下组织、口腔、齿龈粘膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。
2．关节积血是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等处。关节出血可以分为3期：①急性期：关节腔内及周围组织出血，引起局部红肿、热痛和功能障碍。由于肌肉痉挛，关节多处于屈曲位置。②关节炎期：因反复出血、血液不能完全被吸收，刺激关节组织，形成慢性炎症，滑膜增厚。③后期：关节纤维化、强硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏，导致功能丧失。膝关节反复出血，常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脱位，形成特征性的血友病步态。3．肌肉出血和血肿重型血友病甲常发生肌肉出血和血肿，多发生在创伤或活动过久后，多见于用力的肌群。深部肌肉出血时可形成血肿，导致局部肿痛和活动受限，可引起局部缺血性损伤和纤维变性。在前臂可引起手挛缩，小腿可引起跟腱缩短，腰肌痉挛可引起下腹部疼痛。
4．创伤或手术后出血不同程度的创伤、小手术，如拔牙、扁桃体摘除、脓肿切开、肌肉注射或针灸等，均可以引起严重的出血。
5．其他部位的出血如鼻出血、咯血、呕血、黑便、血便和血尿等；也可发生颅内出血，是最常见的致死原因之一。
此外，血肿压迫神经可导致受压神经支配区域感觉障碍和肌肉萎缩；lzlll因或颈部血肿可引起上呼吸道梗阻，导致呼吸困难，甚至窒息死亡；局部血管受压可引起组织坏死。
血友病乙的出血症状与血友病甲相似，绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。
血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只有纯合子者才有出血倾向。出血多发生于外伤或手术后，自发性出血少见。患儿的出血程度与因子Ⅺ的活性高低并不相关，有些患儿的因子Ⅺ活性虽>20％，却可有严重出血。本病患儿常合并V、Ⅶ等其他因子缺乏。
[实验室检查]
1．血友病甲、乙和丙实验室检查的共同特点是：①凝血时间延长(轻型者正常)；②凝血酶原消耗不良；③活化部分凝血活酶时间延长；④凝血活酶生成试验异常。出血时间、凝血酶原时间和血小板正常。
2．当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别三种血友病，可作纠正试验，其原理为：正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有因子Ⅷ和Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ；据此，如患者凝血酶原消耗时间和凝血活酶生成时间被硫酸钡吸附后的正常血浆所纠正，而不被正常血清纠正，则为血友病甲；如以上两试验被正常血清所纠正而不被经硫酸钡吸附的正常血浆纠正，则为血友病乙；若以上两试验可被正常血清和硫酸钡吸附正常血浆所纠正，则为血友病丙(表15-3)。
表15-3血友病甲、乙和丙凝血纠正试验患者血浆加入血友病甲血友病乙血友病丙正常血浆纠正纠正纠正正常血清不能纠正纠正纠正正常人硫酸钡血浆纠正不能纠正纠正
测定因子Ⅷ：C、因子Ⅸ：C的活性，对血友病甲或血友病乙有确诊意义。正常新鲜血浆所含因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C平均活性均为lu／ml(以100％表示)，根据因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C活性水平的高低，将血友病甲或血友病乙分为重型(<1％)、中型(1％～5％)，轻型(>5％一25％)及亚临床型(>25％～45％)4种临床类型。
3．基因诊断利用分子生物学技术，发现血友病患者基因突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。[诊断和鉴别诊断]
根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须作有关实验室检查。基
因序列分析除可确诊本病外，尚可发现轻症患者和疾病携带者。血友病须与血管性血友病鉴
别，后者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板粘附率降低、血小板对瑞斯托霉素无
凝集反应、血浆Ⅷ：C减少或正常、血浆vWF减少或缺乏。此外，血管性血友病为常染色体显
性遗传，家族调查亦有助于鉴别。
[治疗]
本组疾病尚无根治疗法。
1．预防出血自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌肉注射，如因患外科疾病需作手术治疗，应注意在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。
2．局部止血对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。
3．替代疗法本疗法的目的是将患者所缺乏的因子提高到止血水平，以治疗或预防出血。
(1)因子Ⅷ和因子Ⅸ制剂：传统上多用人血浆冻干浓缩制剂，亦有牛、猪血浆的因子Ⅷ制品。为防止经血传播疾病，如艾滋病、乙型和丙型肝炎等，近年国外临床上已广泛应用基因重组人因子Ⅷ和因子Ⅸ制剂；一些用新技术提取并经灭毒处理的高纯度因子Ⅷ和因子Ⅸ目前已完全取代了传统的制剂，进而大大地增加了治疗的安全性。因子Ⅷ的半衰期为8—12小时，需每12小时输注1次，每输入1U／kg可提高血浆因子Ⅷ活性约2％。因子Ⅸ的半衰期为18-24小时，常24小时输注1次，每输入1U／kg可提高血浆因子Ⅸ活性约1％。各种出血情况时因子Ⅷ和因子Ⅸ用量参见表15—4。
表15—4因子Ⅷ和因子Ⅸ的剂量和使用方法出血程度因子Ⅷ因子Ⅸ早期轻度出血10—15U／kg，q12h；共1—3次15—30U／kg，qd，共1-3次中度出血（明显关节出血轻度创伤）20U／kg,q12h，连用2日后可隔日应用，直至止血30U／kg，qd，直至止血重度出血(颅内出血、严重出血、严重创伤，大手术等)首日每次50U／kg，q12h，然后维持因子Ⅷ活性>50％5～7日，必要时再维持因子Ⅷ活性>30％5—7日首日80U／kg，以后维持因子Ⅳ活性>40％5--7日；必要时再维持因子Ⅳ活性>30％5—7日
(2)冷沉淀物：系从冰冻新鲜血浆中分出，各药厂产品浓度和用量不一，用前应详细阅读明书。国产冷沉淀制剂通常以200ml血浆制成，每袋容量为20ml，含因子Ⅷ和因子XⅢ各80一I00U、纤维蛋白原250mg、一定量的vWF及其他沉淀物。用于血友病甲和血管性血友病(vWD)等的治疗，要求与受血者ABO血型相同或相容，剂量和方法参阅表15—4。
(3)凝血酶原复合物：含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，可用于血友病乙的治疗。
(4)输血浆或新鲜全血：血友病甲患者需输给新鲜血浆或冰冻新鲜血浆，按lml血浆含因子Ⅷ1U计算；血友病乙患者可输储存5天以内血浆，一次输入量不宜过多，以每次10ml／kg为宜。无条件时，可输给6小时内采集的全血，每次l0mL／kg，可提高患者血中因子Ⅷ活性10％。输血的疗效只能维持2天左右，仅适用于轻症患儿。
因子替代疗法的副作用主要有过敏、发热、溶血反应、弥散性血管内凝血、感染病毒性疾病等；大量反复应用者可出现肺水肿。
约15％血友病甲患者经反复因子Ⅷ替代治疗后，血浆中会出现抗因子Ⅷ抗体，如输注常规剂量因子Ⅷ后无效者，常提示有因子Ⅷ抗体存在。对这些患者治疗方法是：①增加因子Ⅷ剂量达原剂量一倍以上，其中部分用于中和抗体，余下部分发挥止血作用；②活化因子Ⅶ(Ⅶa)或活化凝血酶原复合物，因Ⅶa可直接与组织因子共同作用活化因子X(Xa)，从而促使凝血活酶的形成；③大剂量丙种球蛋白静脉输注；④免疫抑制剂，如环磷酰胺；⑤用链球菌蛋白A吸附抗体。因子Ⅸ抗体发生率低，如发生时，可加大因子Ⅸ剂量，即达到止血目的。
4．药物治疗
(1)1—脱氧—8—精氨酸加压素(DDAVP)：有提高血浆内因子Ⅷ活性和抗利尿作用，常用于治疗轻型血友病甲患者，可减轻其出血症状，剂量为0．2～0．3ug／kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静注，此药能激活纤溶系统，故需与6—氨基己酸或止血环酸联用，如用滴鼻剂 (100ug／m1)，0．25ml欲，作用相同。
(2)性激素：雄性化激素达那唑(danaz01)和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病甲患者的出血作用，但其疗效均逊于替代疗法。
5．基因治疗正在进行动物实验和临床前期验证。
[预防]
根据本组疾病的遗传方式，应对患者的家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者和携带者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律。’运用现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因分析和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。在医生指导下，对血友病患儿进行有计划的家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外，其他患者均可家庭治疗。患者及其家属应接受本病相关知识的培训，当发生出血时，应及时采取有效的治疗；对于重症患儿，亦可采取预防性治疗以预防血肿形成和关节畸形。
三、弥散性血管内凝血
弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是由多种病因所引起、发生于许多疾病过程中的一种获得性出血综合征。其主要特征是在某些致病因素作用下，血液凝固机制被激活，凝血功能亢进，在毛细血管和(或)小动、静脉内有大量纤维蛋白沉积和血小板凝集，形成广泛的微血栓。由于凝血过程加速，消耗了大量的血浆凝血因子和血小板，同时激活了纤维蛋白溶解系统，引起继发性纤维蛋白溶解亢进，从而导致广泛性出血、循环障碍、栓塞和溶血等一系列临床表现。
[病因和发病机制]
1．病因许多疾病或理化因素都可诱发DIC，主要有：①各种感染，包括细菌、病毒、疟原虫等；②组织损伤，如严重外伤或挤压伤、颅脑损伤、大面积烧伤、大手术和产科并发症等；③免疫性疾病，如溶血性输血反应、暴发型紫癜、狼疮肾炎等；④新生儿疾病，如新生儿硬肿症、窒息、呼吸窘迫综合征、新生儿溶血症等；⑤恶性肿瘤，如白血病、恶性淋巴瘤等； ⑥巨大血管瘤、动脉瘤、急性出血性坏死性小肠炎等。
2．发病机制DIC的病因复杂，但都与血管内皮损伤伴血浆凝血因子活化和凝血活酶类物质进入血液有关，可以概括地分为下述两个基本病理过程。
(1)凝血系统被激活：在上述致病因子作用下，机体产生白介素(IL)—6和IL-1、肿瘤坏死因子、血小板活化因子等多种前炎症因子，促使组织因子释放，导致血管内皮细胞损伤。内毒素可诱发单核细胞产生组织因子，组织损伤可直接释放组织因子，红细胞和血小板损伤可直接释放促凝物质。组织因子结合并活化因子Ⅶ，进而激活外源凝血系统，这是DIC发病的最重要机制。内皮细胞损伤后胶原组织暴露、活化因子Ⅻ，或直接活化因子Ⅺ，进而激活内源凝血系统。凝血系统激活后产生大量病理性凝血酶，使血液呈高凝状态，导致微循环内广泛血栓形成。
单核—巨噬细胞功能损伤不能及时清除血循环内的凝血酶等凝血物质；代谢性酸中毒可使血管内皮损伤并抑制肝素的抗凝作用；循环障碍时因血液淤滞和浓缩易使血小板破坏，这些因素均可诱发或加重DIC。
在凝血系统被激活的同时，体内生理抗凝血因子被消耗和功能受抑制，如抗凝血酶Ⅲ水平下降、蛋白C和蛋白S水平下降、组织因子通路抑制物(TFPI)缺乏，进一步促进微血栓形成。
体内广泛性凝血过程，消耗了血小板和大量凝血因子，使血液由高凝状态转变为消耗性低凝状态而引起出血。
(2)纤维蛋白溶解亢进：其机制为：①凝血过程所形成的纤维蛋白沉积于微血管内和肝、脾等脏器，刺激血管内皮释放活化素，并使肝脾等脏器损伤后释出纤溶酶原激活物进入血汛②活化的因子X、Ⅻ能使血浆活化素原转化为活化素，并能使舒血管素原转变为舒血管素，激活纤溶酶原转变为纤溶酶；③缺氧和各种引起DIC的病因通过交感神经—肾上腺作用，刺激血管内皮释放活化素；④病理性凝血酶能激活纤溶酶原转化为纤溶酶；大量纤溶酶导致纤维蛋白溶解亢进。纤维蛋白降解产物(FDP)可干扰纤维蛋白单体聚合，又可与血小板膜结合造成血小板功能缺陷，同时FDP还有抗凝血酶作用，从而进一步损害凝血功能；加之，缺氧、酸中毒、创伤等可致部分凝血因子失活，加重出血倾向。
以上两个基本病理过程虽为相继发生，但几乎同时并进，而两者的进展程度则随病程的早晚有所差异，早期以凝血过程为主，晚期则以纤溶亢进为主。
激活的因子Ⅻ可激活缓激肽原，使之转变成缓激肽，导致小血管扩张和通透性增加，加之小血管栓塞后微循环受阻，回心血量及心排出量减少而导致血压下降，进而发生休克。
由于血管内凝血所形成纤维蛋白条状物与网眼使红细胞通过时受到机械损伤；同时红细胞因缺血、缺氧、毒素以及表面有纤维蛋白附着而脆性增加，导致红细胞变形、破裂而出现溶血。
[临床表现]
由于基础疾病的不同和疾病的发展缓急不一，因而临床上将DIC分为3型：①急性型：大多数DIC表现为本型，常见于严重感染或大手术后，起病急，病情凶险，出血严重，持续数小时至数天；②亚急性型：病程持续数天或数周，常见于急性白血病、恶性肿瘤转移等；③慢性型：起病慢、病情轻，出血不严重，病程可长达数月，见于慢性疾病如巨大血管瘤、系统性红斑狼疮等。DIC的主要临床表现：
1．出血最常见，常为首发症状。在病程的不同阶段，有不同的出血表现：在高凝状态一般无出血；在消耗性低凝状态，出血明显并逐渐加重；在发生继发性纤溶时，出血更加严重。出血轻者仅见皮肤出血点或大便隐血试验阳性，重者则为自发性多部位出血。皮肤出血表现为出血点、瘀点或片状瘀斑，多见于躯干或四肢；鼻粘膜、牙龈、胃肠道出血亦较常见；穿刺部位或伤口渗血不止，且渗出血液往往不凝固；严重者泌尿道出血或颅内出血。出血量多者可至贫血或休克，甚至死亡。
2．休克表现为一过性或持久性血压下降。幼婴常表现为面色青灰或苍白、粘膜青紫、肢端冰冷和紫绀、精神萎靡和尿少等。休克使血流进一步缓慢，加重缺氧和酸中毒，从而加重DIC。故DIC与休克互为因果，呈恶性循环，甚至发生不可逆休克。
3．栓塞组织和脏器的微血栓使血流阻滞，导致受累器官缺血、缺氧、代谢紊乱和功能障碍，甚至坏死。临床表现随受累器官及其受累程度的不同而异：肺受累时可出现呼吸困难、发绀、咯血、呼吸衰竭，也可因肺动脉高压而引起右心衰竭；肾脏受累时表现为尿少、血尿，甚至肾功能衰竭；胃肠道受累时出现恶心、呕吐、腹痛和胃肠道出血等；脑栓塞时可出现昏迷、惊厥等。其他如肝功能障碍，四肢末端坏死，皮肤坏疽等。
4．溶血急性溶血表现为发热、黄疸、苍白、乏力、腰背酸痛、血红蛋白尿等。如溶血严重、超过骨髓代偿能力时即出现贫血，称为微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)。
[实验室检查]
实验室检查为确诊DIC的依据。
(一)反映消耗性凝血障碍的检查
1．血小板计数减少常降至100X109／L以下，如呈进行性下降则更有诊断意义。
2．出血时间和凝血时间延长但在高凝状态时，出血时间可缩短。
3．凝血酶原时间(PT)延长超过正常对照3秒以上有意义(出生4天内的新生儿超过20秒才有意义)。
4．纤维蛋白原减少低于1．6g／L有意义，个别高凝期病例反可升高超过4．0g／L。
5．活化部分凝血活酶时间(APTT)延长年长儿正常值为42秒，新生儿为44～73秒，早产儿范围更宽。APTT比正常对照延长10秒以上才有临床意义。高凝期APTT可缩短，低凝期及继发性纤溶期APTT延长。
6．抗凝血酶Ⅲ(AT—Ⅲ)测定AT—Ⅲ是重要生理抗凝物质，它使凝血酶、激活的因子X失去活性而起抗凝作用，在此过程中AT—Ⅲ被消耗，故DIC早期血浆中AT—Ⅲ明显减少。正常值为80％—100％(活性)。
7．因子Ⅷ测定DIC时Ⅷ：C减少。
(二)反映纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解亢进的检查
1．血浆鱼精蛋白副凝试验(plasma protamine paracoagulation，3P试验)血管内凝血时，血中纤维蛋白单体与FDP结合形成一种可溶性复合物，鱼精蛋白能与FDP结合，使纤维蛋白单体从复合物中分离出来，被分离出来的纤维蛋白单体又聚合成纤维蛋白而形成絮状沉淀，即为3p试验阳性。此试验在DIC早期时多阳性，但晚期以纤溶亢进为主时，因纤维蛋白单体形成很少，所形成的可溶性复合物也少，故3P试验常为阴性。此外，约20％脐带血3P阳性，第2天后转阴性，故新生儿3P试验应在出生2天以后才有诊断价值。有些疾病如恶性肿瘤、肝、肾疾病及手术创伤后也可出现3P阳性。
2．优球蛋白溶解时间正常血浆的优球蛋白含有纤维蛋白原、血浆素原及其激活因子，而不含抗血浆素，优球蛋白溶解时间缩短反映血浆素原及激活因子的活性增强，表示纤溶亢进。正常值>120分钟，DIC纤溶亢进时缩短，常<70分钟。
3．FDP含量测定正常人血清FDP<10mg／L；超过20rng／L提示纤溶亢进，但不能作为诊断DIC的指标。肺栓塞或动、静脉栓塞病人也可升高。
4．凝血时间(TT)测定是反映凝血第3阶段的试验，正常值为20±1．6秒，比正常对照延长3秒以上有诊断意义。
5．D—二聚体(D—dimer)测定D—二聚体是一个新的抗原，产生于纤维蛋白原转变成纤维蛋白时，纤维蛋白交联和交联纤维蛋白降解的过程中。DIC患者D—二聚体异常升高，此试验对DIC有特异性。
此外，观察外周血涂片中红细胞及血小板形态亦有一定诊断价值，如红细胞呈盔状、皱缩、三角形、新月形及碎片等有意义；涂片上有大型血小板或有核红细胞亦有一定意义。
(三)其他检查
除上述检验项目外，近年来还开展了一些对DIC有诊断价值的方法，简述于下：
1．反映血管内皮细胞损伤的分子标志物如组织因子(TF)和内皮素—1(ET—1)等。
2．反映血小板激活的分子标志物如血小板因子4(PF—4)、β—血栓球蛋白(β—TG)和。—颗粒膜糖蛋白(GMP—140)等。
3．反映凝血和纤维蛋白溶解激活的分子标志物如纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白B—β15—42肽等。
[诊断]
必须依据临床表现和实验室检查结果进行综合性分析，才能明确诊断。①临床特点：患儿有诱发DIC的原发病存在，并在此基础上呈现出血倾向、微血管栓塞、休克和溶血等临床征象，或对抗凝治疗有效，即应高度警惕DIC的可能性；②实验室检查：是诊断的重要依据，应根据病情及实验室条件选择检查项目，对化验结果的分析应结合患儿年龄、原发病性质、DIC不同病程等特点作出判断，动态观察其结果变化对确立诊断的意义更大。
如在血小板计数减少、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量降低、3P试验阳性这4项中有3项阳性，结合临床特点即可作出诊断；如仅有2项阳性，则需加测血清FDP含量、优球蛋白溶解时间和凝血酶时间，如其中有1项阳性，结合临床特点也可作出诊断。条件许可时，测定AT—Ⅲ、因子Ⅷ活性和D—二聚体等指标均较为可靠。
[治疗]
早期诊断、及时治疗是提高DIC治愈率的关键。
1．治疗原发病积极治疗原发病、去除诱发因素是终止DIC病理过程的重要措施，如果原发病及诱因没有消除，凝血异常继续进行。
2．改善微循环低分子右旋糖酐不但能扩充血容量、疏通微循环，还有降低血液粘稠度、减低血小板粘附和抑制红细胞凝集等作用，因而可以改善微循环，防止或减少血栓形成。首次剂量为10ml／kg静滴，以后每次5ml／kg，每6小时1次，全日量不超过30ml／kg。
3．纠正酸中毒DIC多伴有酸中毒，往往也是肝素治疗失败的原因之一。因此，应及时发现酸中毒并予纠正，常用5％碳酸氢钠。
4．应用血管活性药物血管扩张剂可解除血管痉挛，改善微循环，常用654—2、异丙基肾上腺素和多巴胺等。
5．抗凝治疗其目的在于阻断或减缓血管内凝血过程的发展。
(1)抗血小板凝集药物：此类药物能阻抑血小板粘附和凝集，减轻微血栓形成，从而抑制DIC的发展。临床上对轻型DIC、疑似DIC而未肯定诊断者、或高凝状态者，在控制原发病的基础上可单独应用此类药物治疗。常用药物有：①阿司匹林，剂量为每日10mg／kg，分2～3次口服，持续用至血小板数恢复正常后数日才停药；②双嘧达莫(潘生丁)，剂量为每日10mg／kg，分次口服。
(2)肝素的应用：肝素可与AT—Ⅲ结合成复合物而起抗凝作用，对凝血3个阶段均有抑制作用，并可抑制血小板聚集、裂解和促使纤维蛋白溶解。通常在给药1～3小时后约50％因灭活而失效，4～6小时即经肾脏排完。
肝素多在DIC早期应用，凡有以下指征者即可使用：①处于高凝状态者；②有明显栓塞症状者；③消耗性凝血期表现为凝血因子、血小板、纤维蛋白原进行性下降，出血逐渐加重，血压下降或休克者；④准备补充凝血因子(如输血、血浆等)或应用纤溶抑制药物而未能确定促凝物质是否仍在发生作用时，可先应用肝素。
以下情况禁用或慎用肝素：①颅内或脊髓内出血、肺结核空洞出血、溃疡出血；②伴有血管损伤或新鲜创面的患儿；③DIC晚期以继发性纤溶为主者；④原有重度出血症如血友病等；⑤对并有严重肝脏病患者，尚有争议，较多作者认为弊多利少。
常用方法为：每次60～125U／kg(1mg=125U)加入等渗氯化钠或10％葡萄糖液50～100ml中静滴，约1小时滴完，每4～6小时1次；或先以50～75U／kg静滴，然后按每小时15-25U／kg速度持续静滴；或每次50～100U／kg皮下注射，每4～6小时1次。
在应用肝素期间必须密切观察病情并监测凝血功能，在每次用药前测凝血时间(试管法)，用药4小时后再测定1次凝血时间，要求凝血时间控制在20—30分钟内，如<20分钟可加大肝素剂量，如>30分钟且出血加重可能是用量过大，应停用，必要时静脉缓慢注射鱼精蛋白中和之，其用量与最后1次肝素用量相等(1mg鱼精蛋白可中和125U肝素)，若出血仍不减轻，15分钟后可再注射1次鱼精蛋白。
停药指征为：①诱发DIC的原发病已控制或缓解；②用药后病情好转，出血停止，血压稳定；③凝血酶原时间和纤维蛋白原恢复正常或接近正常(前者一般于24小时内恢复，后者于1～3天恢复)时，即可逐渐减量至停药。用药时间一般可持续3～7天。血小板的回升缓慢(数天至数周)，不宜作为停药的指征。
6．抗凝血因子的应用已应用临床的有：①抗凝血酶Ⅲ(AT—Ⅲ)浓缩剂：用于DIC早期补充AT—Ⅲ并可提升肝素的疗效；②蛋白—C浓缩剂：主要用于革兰氏阴性杆菌感染合并DIC，同肝素联合应用取得了较好的效果。
7．补充疗法目前认为在活动性DIC未控制之前，补充下列成分是安全的：经洗涤的浓缩红细胞、浓缩血小板和不含凝血因子的扩容剂(如血浆蛋白、白蛋白和羧基淀粉等)。如果DIC过程停止(指征是AT—Ⅲ测定值正常)或肝素化后仍持续出血，此时有必要补充凝血因子，可输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物等。
8．抗纤溶药物此类药物的主要作用是阻碍纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶、抑制纤维蛋白的分解，从而防止纤维蛋白溶解亢进性出血。DIC时继发性纤溶亢进是机体防止血管内凝血的一种生理性保护机能，有助于防止或消除血管内纤维蛋白栓塞，因此在DIC时，特别是在早期高凝状态，应禁用抗纤溶药物；若病情发展并出现以纤溶为主时，最好在肝素化的基础上慎用纤溶抑制剂，可能有助于DIC后期的治疗。一般可选用6—氨基己酸(EACA)，每次剂量为0．08～0．12g／kg，缓慢静注或稀释后静滴，亦可采用对羧基苄胺(PAMBA)或止血环酸。
9．糖皮质激素的应用在DIC时是否应该使用糖皮质激素尚未取得一致意见。一般认为如果因治疗原发病需要时，可在肝素化的基础上慎用。
第六节急性白血病
白血病(1eukemia)是造血系统的恶性增生性疾病。其特点为造血组织中某一血细胞系统过度增生、进入血流并浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现。在我国，小儿的恶性肿瘤中以白血病的发病率最高。据调查，我国<10岁小儿的白血病发生率为3／10万～4／10万，男性发病率高于女性。任何年龄均可发病，新生儿亦不例外，但以学龄前期和学龄期小儿多见。小儿白血病中90％以上为急性白血病，慢性白血病仅占3％～5％。
[病因]
尚未完全明了，可能与下列因素有关。
1．病毒感染多年研究已证明属于RNA病毒的逆转录病毒(retrovirus，又称人类T细胞白血病病毒，HTLV)可引起人类T淋巴细胞白血病。
2．物理和化学因素电离辐射能引起白血病。小儿对电离辐射较为敏感，在曾经放射治疗胸腺肥大的小儿中，白血病发生率较正常小儿高10倍；妊娠妇女照射腹部后，其新生儿的白血病发病率比未经照射者高17．4倍。苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙双吗啉和细胞毒药物等均可诱发急性白血病。
3．遗传素质白血病不属遗传性疾病，但在家族中却可有多发性恶性肿瘤的情况；少数患儿可能患有其他遗传性疾病，如21—三体综合征、先天性睾丸发育不全症、先天性再生障碍性贫血伴有多发畸形(Fanconi贫血)、先天性远端毛细血管扩张性红斑症(Bloom综合征)以及严重联合免疫缺陷病等，这些疾病患儿的白血病发病率比一般小儿明显增高。此外，同卵孪生儿中一个患急性白血病，另一个患白血病的几率为20％，比双卵孪生儿的发病率高12倍。以上现象均提示白血病的发生与遗传素质有关。
[发病机制]
尚未完全明了，下列机制可能在白血病的发病中起重要作用。1.原癌基因的转化人类和许多哺乳动物的染色体基因组中存在原癌基因(又称细胞癌基因)，在正常情况时，其主要功能是参与调控细胞的增殖，分化和衰老死亡。当机体受到致癌因素的作用下，原癌基因可发生突变、染色体重排或基因扩增，转化为肿瘤基因，从而导致白血病的发生。2.抑癌基因畸变 近年研究发现正常人体存在着抑癌基因，如RB、P53、P16、WT1等，当这些抑癌基因发生突变、缺失等变异时，失去其抑癌活性，造成癌细胞异常增殖而发病。3.细胞凋亡受抑细胞凋亡是在基因调控下的一种细胞主动性自我消亡过程，是人体组织器官发育中细胞清除的正常途径。当细胞凋亡通路受到抑制或阻断时，细胞没有正常凋亡而继续增殖导致恶变。研究发现，急性白血病时抑制凋亡的基因（如Bcl-2 、Bcl-XL等）常高表达，而促进凋亡的基因（如P53 、Fas、 Bax等）表达降低或出现突变；此外，特异染色体易位产生的融合基因也可抑制细胞凋亡（M3中的PML/RARα融合基因）。由此可见，细胞凋亡受抑在白血病发病中的起重要作用。〔分类和分型〕急性白血病的分类或分型对于诊断、治疗和提示预后都有一定意义。根据增生的白细胞种类的不同，可分为急性淋巴细胞白血病（急淋，ALL）和急性非淋巴细胞白血病（急非淋，ANLL）两大类，前者在小儿中发病率较高。目前，常采用形态学（M）、免疫学（I），细胞遗传学（C）和分子生物学（M），即MICM综合分型，更有利于指导治疗和提示预后。（一） 急性淋巴细胞白血病1.形态学分型（FAB分型） 根据原淋巴细胞形态学的不同，分为3种类型：①L1型：以小细胞为主，其平均直径为6.6μm，核染色质均匀，核形规则；核仁很小，一个或无；胞浆少，胞浆空泡不明显。②L2型：以大细胞为主，大小不一，其平均直径为8.7μm，核染色质不均匀，核形不规则；核仁一个或多个，较大；胞浆量中等，胞浆空泡不定③L3型以大细胞为主，细胞大小一致，核染色质细点状，均匀，核形规则；核仁一个或多个；胞浆量中等，胞浆空泡明显。上述3型中以L1型多见，占80％以上；L3型最少，占4%以下。2.免疫学分型应用单克隆抗体检测淋巴细胞表面抗原标记，一般可将急性淋巴细胞白血病分T、B淋巴细胞二大系列。（1）T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）：具有阳性的T淋巴细胞标志，如CD1、 CD3、 CD5、 CD7、 CD8和 TdT（末端脱氧核糖核酸转换酶）阳性。（2）B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）：此型又分为4种亚型：①早期前B细胞型（early Pre B-ALL）：HLA-DR 及CD19和（或 ）CyCD22（胞浆CD22）阳性；其他B系标志阴性。②普通B细胞型（C-ALL）：CD10、CD19、CyCD22 及HLA-DR阳性；CyIg（胞浆免疫球蛋白） SmIg（细胞膜表面免疫球蛋白）阴性。③前B细胞型 （Pre B-ALL）：CyIg阳性； SmIg阴性；其他B系标志及HLA-DR阳性。④成熟B细胞型（B-ALL）：SmIg阳性；CyIg阴性；其他B系标志及HLA-DR阳性。（3）伴有髓系标志的ALL（My+-ALL）：本型具有淋巴系的形态学特征，以淋巴系特异抗原为主但伴有个别、次要的髓系特异抗原标志，如CD3、CD33、CD14等阳性。3.细胞遗传学改变急性淋巴细胞白血病的染色体畸变种类繁多，主要有：①染色体数目异常，如≤45条的低二倍体，或≥47条的高二倍体；②染色体核型异常，如12号和21号染色体易位，即t(12；21)；t(9；22)及t(4；11)等。
4．分子生物学分型ALL发生及演化中的特异基因主要有：①免疫球蛋白重链(IgH)基因重排；②T淋巴细胞受体(TCR)基因片段重排，尤以γ、δ基因重排特异性高；③融合基因，如EFV6—CBFA2、BCR—ABL、MLL—AF4、TEL—AML、E2A—PBXl等。
5．临床分型分型标准尚无统一意见，根据全国小儿血液病学组(1998)提出的标准可分为2型。
(1)高危型急性淋巴细胞白血病(HR—ALL)：凡具备下述1项或多项与小儿急淋预后密切相关的危险因素者为HR—ALL：①<12个月的婴儿白血病；②诊断时已发生中枢神经系统白血病和(或)睾丸白血病者；③染色体核型为t(4；11)或t(9；22)异常者；④少于45条染色体的低二倍体者；⑤诊断时外周血白细胞计数>50×109／L者；⑥泼尼松试验不良效应者(泼尼松每日60mg／m2诱导7天，第8天外周血白血病细胞>1×109／L)；⑦标危型急淋经诱导化疗6周不能获完全缓解者。
(2)标危型急性淋巴细胞白血病(SR—ALL)：不具备上述任何一项危险因素，或B系ALL有t(12；21)染色体核型者。
也有将急淋分为标危型、中危型和高危型3型者。
(二)急性非淋巴细胞白血病
1．FAB分型
(1)原粒细胞白血病未分化型(M1)：骨髓中原粒细胞≥90％，早幼粒细胞很少，中幼粒以下各阶段细胞极少见，可见Auer小体。
(2)原粒细胞白血病部分分化型(M2)：骨髓中原粒和早幼粒细胞共占50％以上，可见多少不一的中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞，可见Auer小体；M2b型即以往命名的亚急性粒细胞白血病，骨髓中有较多的核、浆发育不平衡的中幼粒细胞。
(3)颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3)：骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞占30％以上，胞浆多少不一，胞浆中的颗粒形态分为粗大密集和细小密集两类，据此又可分为两型，即粗颗粒型(M3a)和细颗粒型(M3b)。
(4)粒—单核细胞白血病(M4)：骨髓中幼稚的粒细胞和单核细胞同时增生，原始及幼稚粒细胞>20％；原始、幼稚单核和单核细胞≥20％；或原始、幼稚和成熟单核细胞>30％，原粒和早幼粒细胞>10％。除以上特点外，骨髓中异常嗜酸粒细胞增多。
(5)单核细胞白血病(Ms)：骨髓中以原始、幼稚单核细胞为主。可分为两型：①未分化型，原始单核细胞为主，>80％；②部分分化型，骨髓中原始及幼稚单核细胞>30％，原始单核细胞<80％。
(6)红白血病(M6)：骨髓中有核红细胞>50％，以原始及早幼红细胞为主，且常有巨幼样变；原粒及早幼粒细胞>30％。外周血可见幼红及幼粒细胞；粒细胞中可见Auer小体。
(7)急性巨核细胞白血病(M7)：骨髓中原始巨核细胞>30％；外周血有原始巨核细胞。
2．免疫学分型急性非淋巴细胞M1～Ms型可有口》，、CDl3、CDl4、CDl5、MPO(抗髓过氧化物酶)等髓系标志中的1项或多项阳性，也可有CD34阳性。其中CDl4多见于单核细胞系，Ma可见血型糖蛋白A阳性，M7可见血小板膜抗原Ⅱb／Ⅲa(GPⅡb／Ⅲa)阳性、 (或)CD4l、CD68阳性。3．细胞遗传学改变染色体数目异常以亚二倍体为主，超二倍体较少；常见的核型改变有t(9；22)、t(8；21)、t(15；17)、t(11q)、t(11；19)和16号染色体倒位等。
4．分子生物学分型常见融合基因如BCR—ABL(M1)、ANLLl—ETO(M1、M2)、PML—RARa(M3)、PLZF—RARa(M3)、CBFβ—MYH11(M4)、HRX(MLL，ALL—1)(M4、M5)等。
(三)特殊类型白血病
如多毛细胞白血病、浆细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病等，在儿科均罕见。
[临床表现]
各型急性白血病的临床表现基本相同，主要表现如下。
1．起病大多较急，少数缓慢。早期症状有：面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血等；少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状。
2．发热多数患儿起病时有发热，热型不定，可低热、不规则发热、持续高热或弛张热，一般不伴寒战。发热原因之一是白血病性发热，多为低热且抗生素治疗无效；另一原因是感染，多为高热。
3．贫血出现较早，并随病情发展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促等。贫血主要是由于骨髓造血干细胞受到抑制所致。
4．出血以皮肤和粘膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻衄、齿龈出血，消化道出血和血尿。偶有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。出血的主要原因是：①骨髓被白血病细胞浸润，巨核细胞受抑制使血小板的生成减少和功能不足；②白血病细胞浸润肝脏，使肝功能受损，纤维蛋白原、凝血酶原和第V因子等生成不足；③感染和白血病细胞浸润使毛细血管受损，血管通透性增加；④并发弥散性血管内凝血。在各类型白血病中，以M3型白血病的出血、最为显著。
5．白血病细胞浸润引起的症状和体征
(1)肝、脾、淋巴结肿大：白血病细胞浸润而发生肝、脾大，急性淋巴细胞白血病尤其显著。肿大的肝、脾质软，表面光滑，可有压痛。全身浅表淋巴结轻度肿大，但多局限于颈部、颌下、腋下和腹股沟等处，其肿大程度以急性淋巴细胞白血病较为显著。有时因纵隔淋巴结肿大引起压迫症状而发生呛咳、呼吸困难和静脉回流受阻。
(2)骨和关节浸润：小儿骨髓多为红髓，易被白血病细胞侵犯，故患儿骨、关节疼痛较为常见。约25％患儿以四肢长骨、肩、膝、腕、踝等关节疼痛为首发症状，其中部分患儿呈游走性关节痛，局部红肿现象多不明显，并常伴有胸骨压痛。骨和关节痛多见于急性淋巴细胞白血病。骨痛的原因主要与骨髓腔内白血病细胞大量增生、压迫和破坏邻近骨质以及骨膜浸润有关。骨骼X线检查可见骨质疏松、溶解，骨骺端出现密度减低横带和骨膜下新骨形成等征象。
(3)中枢神经系统浸润：白血病细胞侵犯脑实质和(或)脑膜时即引起中枢神经系统白血病(centralnervoussystemleukemia，CNSL)。由于近年联合化疗的进展，使患儿的寿命得以延长，但因多数化疗药物不能透过血脑屏障，故中枢神经系统便成为白血病细胞的“庇护所”，造成CNSL的发生率增高，这在急性淋巴细胞白血病尤其多见。浸润可发生于病程中任何时候，但多见于化疗后缓解期。它是导致急性白血病复发的主要原因。
常见症状为：颅内压增高，出现头痛、呕吐、嗜睡、视乳头水肿等；浸润脑膜时，可出现脑膜刺激征；浸润脑神经核或神经根时，可引起脑神经麻痹；脊髓浸润可引起横贯性损害而致截瘫。此外，也可有惊厥，昏迷。检查脑脊液可以确诊：脑脊液色清或微浊，压力增高；细胞数>10×106／L，蛋白>0．45g／L；将脑脊液离心沉淀作涂片检查可发现白血病细胞。
(4)睾丸浸润：白血病细胞侵犯睾丸时即引起睾丸白血病(testicleukemia，TL)，表现为局部肿大、触痛，阴囊皮肤可呈红黑色。由于化疗药物不易进入睾丸，在病情完全缓解时，该处白血病细胞仍存在，因而常成为导致白血病复发的另一重要原因。
(5)绿色瘤：是急性粒细胞白血病的一种特殊类型，白血病细胞浸润眶骨、颅骨、胸骨、肋骨或肝、肾、肌肉等，在局部呈块状隆起而形成绿色瘤。此瘤切面呈绿色，暴露于空气中绿色迅速消退，这种绿色素的性质尚未明确，可能是光紫质或胆绿蛋白的衍生物。绿色瘤偶由急性单核细胞白血病局部浸润形成。
(6)其他器官浸润：少数患儿有皮肤浸润，表现为丘疹、斑疹、结节或肿块；心脏浸润可引起心脏扩大、传导阻滞、心包积液和心力衰竭等；消化系统浸润可引起食欲不振、腹痛、腹泻、出血等；肾脏浸润可引起肾肿大、蛋白尿、血尿、管型尿等；齿龈和口腔粘膜浸润可引起局部肿胀和口腔溃疡，这在急性单核细胞白血病较为常见。
[实验室检查]
1．外周血象红细胞及血红蛋白均减少，大多为正细胞正血色素性贫血。网织红细胞数大多较低，少数正常，偶在外周血中见到有核红细胞。白细胞数增高者约占50％以上，其余正常或减少，但在整个病程中白细胞数可有增、减变化。白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数。血小板减少。
2．骨髓象骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。典型的骨髓象为该类型白血病的原始及幼稚细胞极度增生；幼红细胞和巨核细胞减少。但有少数患儿的骨髓表现为增生低下。
3．组织化学染色常用以下组织化学染色以协助鉴别细胞类型。
(1)过氧化酶：在早幼阶段以后的粒细胞为阳性；幼稚及成熟单核细胞为弱阳性；淋巴细胞和浆细胞均为阴性。各类型分化较低的原始细胞均为阴性。
(2)酸性磷酸酶：原始粒细胞大多为阴性，早幼粒以后各阶段粒细胞为阳性；原始淋巴细胞弱阳性，T细胞强阳性，B细胞阴性；原始和幼稚单核细胞强阳性。
(3)碱性磷酸酶：此酶的活性在急性粒细胞白血病时积分极低或为0，在急性淋巴细胞白血病时积分增加，在急性单核细胞白血病时积分大多正常。
(4)苏丹黑：此染色结果与过氧化物酶染色的结果相似：原始及早幼粒细胞阳性；原淋巴细胞阴性；原单核细胞弱阳性。
(5)糖原：原始粒细胞为阴性，早幼粒细胞以后各阶段粒细胞为阳性；原始及幼稚淋巴细胞约半数为强阳性，余为阳性；原始及幼稚单核细胞多为阳性。
(6)非特异性酯酶(萘酚酯NASDA)：这是单核细胞的标记酶，幼稚单核细胞强阳性，原始粒细胞和早幼粒细胞以下各阶段细胞为阳性或弱阳性，原始淋巴细胞阴性或弱阳性。
4．溶菌酶检查血清中的溶菌酶主要来源于破碎的单核细胞和中性粒细胞，测定血清与尿液中溶菌酶的含量可以协助鉴别白血病细胞类型。正常人血清含量为4～20mg／L；尿液中不含此酶。在急性单核细胞白血病时，其血清及尿液的溶菌酶浓度明显增高；急性粒细胞白血病时中度增高；急性淋巴细胞白血病时则减少或正常。
[诊断和鉴别诊断]
典型病例根据临床表现、血象和骨髓象的改变即可作出诊断。发病早期症状不典型，特别是白细胞数正常或减少者，其血涂片不易找到幼稚白细胞时，可使诊断发生困难。须与以下疾病鉴别。
1．再生障碍性贫血本病血象呈全血细胞减少；肝、脾、淋巴结不肿大；骨髓有核细胞增生低下，无幼稚白细胞增生。
2．传染性单核细胞增多症本病肝、脾、淋巴结常肿大；白细胞数增高并出现异型淋巴细胞，易与急性淋巴细胞白血病混淆。但本病病程经过一般良好，血象多于1个月左右恢复正常；血清嗜异性凝集反应阳性；骨髓无白血病改变。
3．类白血病反应为造血系统对感染、中毒和溶血等刺激因素的一种异常反应，以外周血出现幼稚白细胞或白细胞数增高为特征。当原发疾病被控制后，血象即恢复正常。此外，根据：血小板数多正常；白细胞中有中毒性改变，如中毒颗粒和空泡形成；中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高等，可与白血病区别。
4．风湿性关节炎有发热、关节疼痛症状者易与风湿性关节炎混淆，须注意鉴别。
[治疗]
急性白血病的治疗主要是以化疗为主的综合疗法，其原则是：早期诊断、早期治疗；应严格区分白血病类型，按照类型选用不同的化疗方案；药物剂量要足，早期予连续强烈化疗；要长期治疗，交替使用多种药物。同时要早期防治中枢神经系统白血病和睾丸白血病，注意支持疗法。持续完全缓解2．5～3．5年者方可停止治疗。
(一)支持疗法
1．防治感染在化疗阶段，保护性环境隔离对防止外源性感染具有较好效果。适当用抗生素预防细菌性感染，可减少感染性并发症。并发细菌性感染时，应根据不同致病菌和药敏试验结果选用有效的抗生素治疗。长期化疗常并发真菌感染，可选用抗真菌药物如制霉菌素，二性霉素B或氟康唑等治疗；并发病毒感染者可选用抗病毒药物如阿昔洛韦、更昔洛韦等治疗；怀疑并发卡氏囊虫肺炎者，应及早采用复方新诺明治疗。
2．成分输血明显贫血者可输红细胞；因血小板减少而致出血者，可输浓缩血小板。有条件时可酌情静脉输注丙种球蛋白。
3．集落刺激因子化疗期间如骨髓抑制明显者，可予以G—CSF、GM—CSF等集落刺激因子。
4．高尿酸血症的防治在化疗早期，由于大量白血病细胞破坏分解而引起高尿酸血症，导致尿酸结石梗阻、少尿或急性肾功能衰竭，故应注意水份补充。为预防高尿酸血症，可口服别嘌呤醇(allopurin01)。
5．其他在治疗过程中，要增加营养。有发热、出血时应卧床休息。要注意口腔卫生，防止感染和粘膜糜烂。并发弥散性血管内凝血时，及时予相应治疗。
(二)化学药物治疗
目的是杀灭白血病细胞，解除白血病细胞浸润引起的症状，使病情缓解、以至治愈。常用药物剂量、用法和作用参见表15—5。急性白血病的化疗通常按下述次序分阶段进行。表15—5小儿急性白血病化疗药物简介药物
主要作用给药途径剂量和用法毒性作用泼尼松(Pred)溶解淋巴细胞口服每日40～60mg／m2分3次类Cushing综合征，高血压，骨质稀疏地塞米松(Dex)同上口服每日6～10mg／m2分3次同上环磷酰胺(CTX)抑制DNA合成，使细胞停止在分裂期，阻止进入S期口服静注每日2～3mg／kg，每日1次，200～400mg／m2，每周1次骨髓抑制，肝损害，口腔溃疡，脱发，出血性膀胱炎甲氨蝶呤(MTX)抗叶酸代谢物，抑制叶酸辅酶，抑制DNA的合成口服肌注或静注鞘内每次15～25mg／m2，每日1次，同上，每周1～2次，每次10mg／m2，隔天或1周1次骨髓抑制，肝损害，口腔、胃肠道溃疡，恶心呕吐，巨幼红样变疏嘌呤(6MP)抑制嘌呤合成，使DNA和RNA的合成受抑制口服每次50~90mg／m2，每日1次骨髓抑制，肝损害硫鸟嘌呤(6TG)同6MP口服每次75mg／m2，每日1次同6MP阿糖胞苷(Ara—c)抗嘧啶代谢，抑制DNA合成，作用于S期静滴或肌注鞘注每日100～200mg／m2，分二次每次30mg／m2，隔日或每周1次骨髓抑制，脱发，口腔溃疡，恶心呕吐长春新碱(VCR)抑制DNA合成，阻滞细胞分裂静注每次1．5~2mg／m2，每周1次周围神经炎，脱发柔红霉素(DNR)抑制DNA和RNA的合成静滴每次30～40mg／m2，每日1次，共2～4次骨髓抑制，心脏损害，局部刺激，恶心、呕吐阿霉素(ADM)抑制DNA和RNA的合成静注每次40rng／m2，每日1次，共3天骨髓抑制，心脏毒性脱发，胃肠反应，阿克拉霉素(ACM—B)抑制核酸合成静滴每次0．4mg／m2，每日1次，共10—15天骨髓抑制，心、肝、肾毒性，胰腺炎，过敏反应去甲氧柔红霉素(1DA)抑制DNA合成静滴每次10mg／m2，每日1次，共用2天骨髓抑制，心脏毒性，肝损害，恶心、呕吐左旋门冬酰胺酶(L—Asp）溶解淋巴细胞，分解细胞内、外门冬酰胺静滴每日0．5万～1万IU／m2，隔日1次，共6～10次过敏反应，肝损害、出血，胰腺炎，氮质血症、糖尿，低血浆蛋白三尖杉酯碱(H)抑制蛋白质合成，水解门冬酰胺静滴每次4～6mg／m2，每日1次，共5～7天骨髓抑制，心脏损害，恶心依托泊苷(VPl6)抑制DNA和RNA合成静滴每次100～150mg／m2，每日1次，共用2～3天骨髓抑制，肝肾损害，恶心，呕吐替尼泊苷（VM26）破坏DNA，阻断G0和M期静滴同VPl6同VPl6全反式维生素A酸（ATRT）诱导分化剂，与PML/RARa融合基因结合口服30～60mg／m2，分2-3次维生素A酸综合征三氧化二砷（AS203）下调Bcl-2基因表达，诱导细胞分化和促进凋亡静滴每日0.2-0.5mg/kg消化道症状，皮肤色素沉着，关节肌肉酸痛，肺、肾功能损害 剂量和用法随方案不同而异
1．诱导治疗诱导缓解治疗是患儿能否长期无病生存的关键，需联合数种化疗药物，最大程度地杀灭白血病细胞，从而尽快达到完全缓解。柔红霉素(DNR)和左旋门冬酰胺酶(L—ASP)是提高ALL完全缓解率和长期生存率的两个重要药物，故大多数ALL诱导缓解方案均为包含这两种药物的联合化疗。而阿糖胞苷(Ara—c)则对治疗ANLL至关重要。
2．巩固治疗强力的巩固治疗是在缓解状态下最大限度地杀灭微小残留病(minmalresid—ualdisease，MRD)的有力措施，可有效地防止早期复发，并使在尽可能少的MRD状况下进行维持治疗。ALL一般首选环磷酰胺(C)、Ara—c(A)及6—巯基嘌呤(M)，即CAM联合治疗方案；ANLL常选用有效的原诱导方案1～2个疗程。
3．预防髓外白血病由于大多数药物不能进入中枢神经系统、睾丸等部位，如果不积极预防髓外白血病，CNSL在3年化疗期间的发生率可高达50％左右；TL的发生率在男孩中亦可有5％～30％。CNSL和TL均会导致骨髓复发、治疗失败，因此有效的髓外白血病的预防是白血病特别是急性淋巴细胞白血病患儿获得长期生存的关键之一。ALL通常首选大剂量甲氨蝶呤+四氢叶酸钙(HDMTX+CF)方案，配合甲氨蝶呤(MTX)、Ara—c和地塞米松(Dex)三联药物鞘内注射治疗。ANLL选用三联药物鞘内注射。
4．维持治疗和加强治疗为了巩固疗效、达到长期缓解或治愈的目的，必须在上述疗程后进行维持治疗和加强治疗：对ALL一般主张用6—巯基嘌呤(6—MP)或6—硫鸟嘌呤(6—TG)+MTX维持治疗，维持期间必须定期用原诱导缓解方案或其他方案强化，总疗程2．5～3．5年；ANLL常选用几个有效方案序贯治疗，总疗程3年。
(三)枢经系统白血病(CNSL)的防治
CNSL是造成白血病复发或者死亡的重要原因之一，在治疗过程中一定要重视CNSL的防治。
1．预防性治疗常用方法有以下3种，依据白血病的类型和病情选择应用。
(1)三联鞘内注射法(IT)：常用MTX、Ara-C、Dex 3种药物联合鞘内注射，剂量见表15-6。不同类型白血病的用法稍有不同，参阅各型的治疗部分。
表15—6不同年龄三联鞘注药物剂量(mg/次)年龄(月)MTXAra-cDex<12512212~237．515224~3510255≥3612．5355
(2)大剂量甲氨蝶呤—四氢叶酸钙(HDMTX-CF)疗法：多用于急淋，每10天为1疗程。每疗程MTX剂量为2～5g／m2，1其中1／6量(<500mg)作为突击量，在30分钟内快速静脉滴人，余量于12—24小时内匀速滴人；突击量MTX滴人后0．5～2小时内行三联鞘内注射1次；开始滴注MTX36小时后开始CF解救，剂量为每次15mg／m2，首剂静脉注射，以后每6小时口服或肌肉注射，共6～8次。HDMTX治疗前、后3天口服碳酸氢钠1．0g，每日3次，并在治疗当天给5％碳酸氢钠3~5ml／kg静脉滴注，使尿pH>7．叭用HDMXT当天及后3天需水化治疗，每日液体总量3000ml／m2。在用HDMTX同时，每天口服6—MP 50mg／m2， 共7天。
(3)颅脑放射治疗：多用于>3岁的HR-ALL患儿，凡诊断时白细胞数>100X109／L、或有t(9；22)或t(4；11)核型异常、或有CNSL、或因种种原因不宜HDMTX-CF治疗者，均应进行颅脑放射治疗。通常在完全缓解后6个月时进行，放射总剂量为18Gy，分15次于3周内完成；或总剂量为12Gy，分10次于2周内完成。同时每周鞘内注射1次。放疗第3周用VDex方案：VCR1.5mg／m2静注1次；Dex每日8mg／m2，口服7天。
2．中枢神经系统白血病(CNSL)的治疗初诊时已发生CNSL者，照常进行诱导治疗，同时给予三联鞘内注射(表15-6)，第1周3次，第2和第3周各2次，第4周1次，共8次。一般在鞘内注射化疗2～3次后CSF常转为阴性。在完成诱导缓解、巩固、髓外白血病防治和早期强化后，作颅脑放射治疗，剂量同上。颅脑放疗后不再用HDMTX-CF治疗，但三联鞘内注射必须每8周1次，直到治疗终止。完全缓解后在维持巩固期发生CNSL者，也可按上述方法进行，但在完成第5次三联鞘注后，必须作全身强化治疗以免骨髓复发，常用早期强化治疗的VDLDex和VPl6+Ara-C方案各一疗程，然后继续完成余下的3次鞘内注射。紧接全身强化治疗之后应作颅脑放射治疗。此后每8周三联鞘内注射1次，直到终止治疗。
(四)睾丸白血病(TL)治疗
初诊时已发生TL者，先诱导治疗到完全缓解，双侧TL者作双侧睾丸放射治疗，总剂量为24～30Gy，分6～8天完成；单侧者可行切除术，亦可作睾丸放射治疗；与此同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。在缓解维持治疗期发生TL者，按上法予以治疗，紧接着用VDLDex和VPl6+Ara-C方案各一疗程。(五)造血干细胞移植
造血干细胞移植法不仅可提高患儿的长期生存率，而且还可能根治白血病。随着化疗效果的不断提高，目前造血干细胞移植多用于ANLL和部分HR—ALL患儿，一般在第1次化疗完全缓解后进行，其5年无病生存率约50％一70％；SR—ALL一般不采用此方法。
(六)常用化疗方法举例
1．高危急性淋巴细胞白血病的化疗
(1)诱导治疗：例如VDLP方案4周：VCR1.5mg／m2(每次最大量不超过2mg)静脉注射，每周1次，共4次；DNR30mg／m2，快速静脉滴注，第8～10天(d8～d10，下同)，共3次；L—Asp5000～10000U／m2，静脉滴注或肌肉注射，从d9开始隔日1次，共8次；Pred dl～d28，每日60mg／m2，分3次口服，d29开始每2日减半量，1周内减停。
(2)巩固治疗：在诱导治疗28天达完全缓解时，宜在d29～d32开始巩固治疗。例如CAM方案：CTX 800～1000mg／m2，于d1快速静脉滴注(注意水化和保持尿碱性)；Ara—C1g／m2，d2～d4，每12小时静脉滴注1次，共6次；6—MP每日50mg／m2，d1～d7，晚间1次口服。
(3)髓外白血病预防性治疗：①三联鞘内注射：于诱导治疗第1日先用Ara—C+Dex 1次；此后三联注射(剂量见表15—6)于d8、d15、d22，共3次；早期强化治疗末1次。②HDMTX—CF疗法：常于巩固治疗休息1～3周后开始，如中性粒细胞绝对计数(ANC)>1．5X109／L，白细胞计数≥3．0X109／L，肝、肾功能无异常时则应尽早开始。每10天1疗程，共3个疗程。剂量和方法同前述。③颅脑放射治疗：适应证、剂量和方法同前述。
(4)早期强化治疗：例如VDLDex方案：VCR、DNR均于d1、d8各一次，剂量同前；L—Asp 5000～10000U／m2，于d2、d4、d6、d8，共4次；Dex每日8mg／m2，d1～d14，第3周减停。休息1～2周，接VPl6+Ara—C方案：VPl6 300mg／m2静脉滴注，然后继续滴注Afa—C 300mg／m2，于d1、d4、d7，共3次。
(5)维持和加强治疗：①维持治疗：6—MP十MTX：6—MP每日75mg／m2，夜间睡前顿服，共21次；MTX每次20～30mg／m2，肌肉注射或口服，每周1次，连用3周；接着VDex1周(剂量同前)；如此重复序贯用药，遇强化治疗暂停。②加强治疗：自维持治疗期起，每年第3、第9个月各用COADex方案1疗程(CTX为600mg／m2，Ara—C100mg／m2，VCR和Dex剂量和用法同前)；每年第6个月用VDLDex方案(用法同早期强化治疗)；每年第12个月用VM26或VPl6+Ara—C1疗程(同早期强化治疗)。③HDMTX—CF治疗和鞘内注射：未作颅脑放射治疗者，从维持治疗第2个月开始，每3个月1次HDMTX—CF，共8次，然后每3个月三联鞘内注射1次。已作颅脑放射治疗者，只能采用三联鞘注，每12周1次直至终止治疗。④总疗程：自维持治疗算起，女孩为3年，男孩为3．5年。
2．标危型急性淋巴细胞白血病化疗基本同高危急性淋巴细胞白血病，但DNR在诱导治疗时减为2次；在髓外白血病预防中，一般不用放疗；加强治疗为每年强化1次，第1，第3年末选用VDLDex，第2年末选用VPl6十Ara—C。
总疗程自维持治疗算起，女孩2年半，男孩3年。表15—7总结了急性淋巴细胞白血病的治疗经过。
3．急性非淋巴细胞白血病的治疗表15—7常用急性淋巴细胞白血病化疗方案 诱导缓解巩固治疗髓外白血病预防早期强化维持治疗强化治疗疗程SR—ALLVDLP 4周CAM1周HDMTX—CF每10天一疗程×3次VDLDex 2周+VPl6+Ara—cMTX+6MPVDLDex(第13年末1次)VPl6+Ara—c(第2年末1次)女：2．5年男：3年HR—ALL同上，但D用3次同上同上或放疗同上同上COADex(每年第3，第9个月) VDLDex(每年第6个月) VM26+Ara-c(每年第12个)女：3年男：3．5年
注：三联鞘内注射在诱导期间每周一次、维持期间每3个月一次
(1)诱导治疗：①DA方案：DNR每日30～40mg／m2，静脉滴注，每日1次，d1～d3；Ara—C每日150—200mg／m2静脉滴注或肌肉注射，分2次(q12h)，d1～d7。②DEA方案：DNR和Ara—C同上；VPl6(或VM26)每日100～150mg／m2，静脉滴注，每日1次，d5～d7。
(2)缓解后治疗：①巩固治疗：采用原有效的诱导方案1～2个疗程。②骨髓抑制性维持治疗：常选用DA、DEA、COAP、CAM中3个有效方案作序贯治疗，第1年每月1疗程，第2年每6～8周1疗程，第3年每8—12周1疗程，维持3年左右终止治疗。或选用根治性强化治疗，例如佃Ara—C+DNR(或)VPl6方案：Ara—C每12小时静脉滴注1次，每次2mg/ m2，d4～d6；DNR每日30mg／m2，每日静脉滴注1次，d1一d2；当DNR累积量>360mg／m2时，改为VPl6每日100mg／m2静脉滴注，d1、d3。疗程间歇3～5周，共用4～6个疗程后终止治疗。③中枢白血病治疗：用三联鞘内注射，诱导期每周2次，完全缓解后每3～6月1次。
[预后]
近十年来由于化疗的不断改进，急性淋巴细胞白血病已不再被认为是致死性疾病，5年无病生存率达70％～80％以上；急性非淋巴细胞白血病的初治完全缓解率亦已达80％，5年无病生存率约40％～60％。
第七节郎格罕细胞组织细胞增生症
郎格罕细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis，LCH)以前称组织细胞增生症X(histiocytosisX)，是一组病因不明、临床表现多样、多发于小儿的疾病，男多于女。过去根据临床主要表现将本症分为三型：勒—雪病(Letterer—Siwedisease，LS)、韩—薛—柯病(Hand—Schuller—Christian出sease，HSC)和骨嗜酸细胞肉芽肿(eosinop儿lk granulomao{bone，EGB)，但各型之间临床表现又可相互重叠而出现中间型。其共同的组织学特点是郎格罕细胞增生、浸润，并伴有嗜酸细胞、单核—巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。目前多认为它们是一组与免疫功能异常有关的反应性增殖性疾病。国际组织细胞协会协作组(WGHS)将郎格罕细胞组织细胞增生症归为组织细胞增生症I类，以便与非郎格罕细胞组织细胞增生症(Ⅱ类)及恶性组织细胞病和急性单核细胞白血病(Ⅲ类)相区别。
[病理]
病变可只限于单个器官或为孤立病灶，也可同时侵犯多个器官，其中以肺、肝、淋巴结、骨骼、皮肤、垂体等处病变最为显著。原有组织结构因出血、坏死而遭到破坏，同一病变器官同时出现增生、纤维化或坏死等不同阶段的病灶。尸检材料观察同一病人的不同器官，或同一器官的不同部位，其组织学改变不同。显微镜下除组织细胞外，还可见到嗜酸细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、多核巨细胞和充脂性组织细胞(即泡沫细胞)等，但不见分化极差的恶性组织细胞。病变久者可见大量充脂性组织细胞和嗜酸细胞，形成肉芽肿。各种病理改变中，郎格罕细胞(LC)增生最具特征性。LC表达CDl，直径约12pxn，胞核不规则，有核裂或分叶，核仁明显；胞浆不规则，电镜下胞浆内含分散的呈网球拍状或棒状的细胞器，称为Bribeck颗粒。
[临床表现]
由于受累器官、部位以及年龄不同而有较大差异。一般年龄愈小，病情愈重，随年龄增长而病变愈局限，症状也愈轻。传统上分型方法已不能满足临床需要，现根据有关资料分如下五型：
(一)勒—雪病
1．发病年龄多在1岁以内发病，起病急，病情重，病变广泛，可侵犯全身多个系统器官。
2．发热热型不规则，高热与中毒症状不一致。
3．皮疹出现较早，多分布于躯干、头皮发际部，四肢较少；为红色或棕黄色斑丘疹，继而呈出血性，亦可呈湿疹样、脂溢性皮疹，以后结痂，脱痂后留有白斑或色素沉着。各期皮疹可同时存在，常成批发生。
4．肝脾和淋巴结肿大肝、脾中、重度大，脾大较为明显，肝功能异常和黄疸，多有淋巴结肿大。
5．呼吸道症状常有咳嗽、气促、青紫，但肺部体征不明显。可合并肺大泡或白发性气胸等。可有喘憋症状，甚至导致呼吸衰竭而死亡。
6．其他有贫血、中耳炎、腹泻和营养不良等。
(二)韩—薛—柯病
1．发病年龄多见于2～4岁，5岁后减少。起病缓慢，骨和软组织器官均可损害。
2．骨质缺损最早、最常见为颅骨缺损，病变开始为头皮组织表面隆起，硬而有轻压痛；病变蚀穿颅骨外板后肿物变软，触之有波动感，缺损边缘锐利、分界清楚；此后肿物渐被吸收，局部凹陷。除颅骨外，可见下颌骨破坏，牙齿松动、脱落，齿槽脓肿等；骨盆、脊椎、肋骨、肩胛骨和乳突等亦常受累。
3．突眼于眶骨破坏而表现为眼球凸出和眼睑下垂，多为单侧。4．尿崩垂体和下丘脑组织受浸润所致，个别患儿可见蝶鞍破环。
5．其它有孤立、稀疏的黄色丘疹，呈黄色瘤状；久病者可导致发育迟缓。
(三)骨嗜酸细胞肉芽肿
1．发病年龄于各年龄组，多于4～7岁发病。
2．骨骼破坏本型的主要表现多为单发病灶，常无软组织和器官的损害。病变局部肿胀而微痛，无红热，有时可见病理性骨折。任何骨均可受累，但以扁平骨较多见，颅骨最常见，其他有下颌骨、四肢骨、骨盆骨和脊椎等。椎骨受累可出现脊髓压迫症状。
3．其他多发病灶者可伴有发热、厌食、体重减轻等；偶有肺嗜酸细胞肉芽肿。
(四)混合型
多于1～2岁起病，其临床表现相当于勒—雪氏病和韩—薛—柯氏病联合表现，主要为发热、贫血、耳溢脓、肺部浸润、肝脾肿大等。重者除有LS的典型皮疹和肺部改变外，同时又具有HSC的尿崩、突眼和骨质缺损；轻者可无皮疹或皮疹不典型，但多有骨骼破坏。
(五)单一器官损害型
各年龄组都有报道，可单独发生于肺、肝、脾、淋巴结、皮肤等器官，而不伴其他器官损害。临床表现取决于所受累及的器官和损害的程度。
[辅助检查]
1．血液学检查LS患者常呈不同程度的贫血；白细胞数正常、减少或增多；血小板数正常或减少。HSC血象改变较LS少而轻。EGB多无血象变化。10％一15％患者骨髓可见组织细胞增多，偶见巨核细胞减少。
2．X线检查对诊断很有帮助，不少病例系由X线检查最先发现。
(1)胸部：肺部是最易受累的器官之一。典型改变为肺野透亮度减低呈毛玻璃状，两肺弥散的网状或网点状阴影，或在网点状基础上有局限或弥散的颗粒阴影，须与粟粒性结核鉴趴严重者可见弥散性小囊肿、肺气肿、气胸、纵隔气肿或皮下气肿等。婴幼儿常见胸腺肿大。
(2)骨骼：病变部位呈虫蚀样改变至巨大缺损，为溶骨性凿穿样损害，形状不规则，呈圆或椭圆形。脊椎多表现为椎体破坏，偶见椎旁脓肿。下颌骨浸润时牙槽硬板及支持骨破坏，出现漂浮齿征象。
3．病理检查皮疹压片和病灶活检发现LC是诊断的重要依据。皮疹压片法检查操作简便，病人痛苦小，阳性率高；可作皮疹、淋巴结、齿龈和肿物的活检或病灶局部穿刺物或刮出物的病理检查。有条件时应作电镜检查。病理切片发现CD31／S—100、CDla、CD40／CD40和趋化因子CCR6及其配体CCL20／MIP3α表达增加。
4．其他 α—D甘露糖酶试验阳性，花生凝集素结合试验阳性。
[诊断]
凡原因不明的发热，皮疹，贫血，耳溢脓，反复肺部感染，肝、脾、淋巴结肿大，眼球凸出，尿崩，颅骨缺损，头部肿物等均应疑及本病。诊断需临床、X线和病理三方面结合。病理检查是本病诊断最可靠的依据，尤其是电镜下找到Birbeck颗粒的LC，结合临床即可确诊。1987年国际组织细胞协会协作组订出了病理诊断标准如下：
1．初诊压片、皮肤活检、淋巴结、肿物穿刺或手术标本发现组织细胞浸润。
2．诊断初诊的基础上，且具下述4项指标的2项或2项以上：①ATP酶阳性②CD31／100阳性表达；③α-D甘露糖酶阳性；④花生凝集素结合试验阳性。
3．确诊电镜在病变细胞内发现Birbeck颗粒和域CDla抗原阳性。1987年Lavin和Osband根据影响预后的三大因素，即发病年龄、受累器官数目及有无功能损害将本病分为4级，对指导治疗、判断预后有较大的意义，详见表15-8。
表15-8LCH的临床评分及分级项目类别评分总分分级年龄>2岁0分0分I级<2岁1分1分Ⅱ级受累器官<4个0分≥4个1分2分Ⅲ级器官功能损害*无0分有1分3分Ⅳ级 *注：肝功能有下列1项异常者：如①低蛋白血症，总蛋白<55g／L或白蛋白<25g／L；②胆红素>25．7umol／L(1．5mg／d1)；③水肿或腹水。呼吸功能在无感染的情况下，有下列1项损害者：如呼吸困难、紫绀、胸水或气胸等。造血功能损害，出现下列1项异常者：如血红蛋白<l00g／L(除外缺铁性贫血)，白细胞<4X109／L和血小板<100~109／L。
[治疗]
由于本病变化多样、轻重悬殊，治疗方案应根据临床分型和分级而定。
1．药物治疗近年来，由于化学药物等综合治疗措施进展，本病，尤其是重症患者的预后大为改观。由于本病不是恶性细胞浸润，目前多不主张强化疗方案，以避免严重的毒副反应。
(1)化学治疗：常用的药物有泼尼松、长春新碱、足叶乙甙(VP-16)、环磷酰胺等。VP方案：泼尼松，每日40～60mg／m2，，分次口服；长春新碱每次1．5—2mg／m2，每周静脉注射1次；一般用8～10周。VP方案可使多数I级或Ⅱ级患者获得缓解。VCP方案为上述方案加环磷酰胺(CTX)：VP同上，CTX每次200mg／m2，静脉滴注，每周1次，共6—8周。此后可用6-MP和MTX维持，或定期用原方案。总疗程根据病情而定，轻者半年，重者可长达2年。近年来主张采用足叶乙甙150mg／m2，静脉滴注，或300mg／m2，口服，连用3天，每3～4周为1疗程，共用6个月。该药对其他化疗药物耐药者效果明显。
(2)免疫治疗：病情严重的Ⅲ一Ⅳ级病儿，在化疗的同时，可加用胸腺肽1～2mg／次，肌肉注射，隔日1次。亦可试用。—干扰素和环孢菌素A，对于减少化疗的毒副反应，改善免疫功能有一定作用。
(3)其他：对于单纯骨损害者，可试用吲哚美辛(indomethacin)，每日1～2．5mg／kg，平均疗程6周，有一定的疗效。尿崩症可用鞣酸加压素或去氨加压素(DDAVP)治疗。
2．放射治疗小剂量(4-6Gy)局部照射可控制局限性损害，也适于病变广泛或病变部位不能手术者。
3．手术治疗局部EGB可手术刮除。<5岁者可采用手术加化疗，或单用化疗。
4．其他控制感染，加强支持治疗。[预后]
本病预后与发病年龄、受累器官多少、器官功能损害及初期治疗反应有关。年龄愈小，受累器官愈多，预后愈差；年龄>5岁，单纯骨损害者多可自愈；肺、肝、脾、骨髓等受侵犯且对初期治疗反应较差者预后差；皮肤、骨骼受侵犯时预后较好。痊愈病儿中少数可有尿崩、智力低下、发育迟缓、颌骨发育不良等后遗症。