常见的时间依赖性药物及使用方法

时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(MIC)的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要。这类药物主要包括所有β-内酰胺类、大环内酯类(阿奇霉素除外)、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、氯林可霉素、万古霉素与氟胞嘧啶类等。

 

β-内酰胺类为时间依赖性药物，除第四代头孢菌素与碳青霉烯类外，多无抗菌药物后效应(PAE)或PAE较弱。其中头孢曲松、头孢地嗪的血药浓度半衰期>7h，一次给药1至2g，其血药浓度>敏感菌MIC的时间可持续12h以上。对于上述药物来说，24h内给药1~2次即可取得满意的临床疗效。对于半衰期为1~2h的药物(如头孢唑啉、头孢他啶及头孢噻肟)来说，一般应在24h内给药3次。也有人认为，对传统的头孢他啶临床用药方法给予改进，使用头孢他啶微泵持续静脉给药可能会取得较好的疗效。虽然碳青霉烯类半衰期只有1h，但该类药物有较显著的PAE，且在sub-MIC时仍有一定的抑菌作用，因此，也主张24h内给药3次。

 

青霉素类药物及其他头孢菌素类药物的半衰期不到1h，常规剂量下，24h给药3次时，其血药浓度>MIC的时间不到50%，因此，每日应用药4~6次。而对于头孢三嗪，由于其半衰期较长，24h给药1次后，在下次给药前血药浓度仍可高于MIC。因此，在时间依赖性抗菌药物中，头孢三嗪可1次/d给药。其他第三代头孢菌素对铜绿假单胞菌无PAE作用，经铜绿假单胞菌。

 

万古霉素因其毒性大，又属时间依赖型杀菌剂，故主要用于多重耐药的甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌感染，并采取持续缓慢静脉滴注或小量分次给药为宜。

 

对于时间依赖性抗生素，在多项药动学参数中，T>MIC与细菌清除率具有最密切的相关性，若游离抗菌药物血药浓度>MIC的时间高于给药间隔的40%，则细菌清除率高于80%，实验动物模型存活率高达90%~100%。因此，合理、科学地应用时间依赖性抗菌药物，关键在于优化细菌暴露于药物的时间。用药后24h内有40%~60%的时间体内血药浓度超过致病菌MIC时抗菌疗效最佳，临床上常需每日多次给药方可达到此目的。对于MIC高的病原菌，甚至可采用持续静脉输注的方法，如使用大剂量青霉素(2400万u)持续静脉输注可治疗肺炎链球菌感染(包括青霉素耐药株的感染)。随意延长给药间隔无法保证有效的T>MIC。若给药方法不当，可使药物浓度长期维持于亚致死量，这样既不能杀死细菌，反而使其对菌株产生选择性，导致耐药克隆菌株的传播 。