时间依赖性抗菌药物的合理应用

作者:admin 来源：未知 关注八月 时间：2020-08-15浏览: 次

一些时间依赖性抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类, 半衰期较短，按照药品说明书, 要求每天分次静滴 , 但实际临床工作中，为了方便使用，往往采用 2 次/日甚至 1 次/日的疗法，这是否会影响到用药疗效，增加药物不良事件（ADE）的发生？对此进行如下讨论：

1.相关概念

（1）首次接触效应（FEE）：指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。

（2）最低抑菌浓度（MIC）是指在体外培养细菌18至24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度，是测量抗菌药物的抗菌活性大小的一个指标。

（3）抗菌药物后效应（PAE）系指抗菌药物与其敏感致病菌短暂接触后，即使当其药物浓度下降到低于MIC或消除后，该致病菌仍受到持续抑制生长的效应。

抗菌药物后效应产生的机理尚不明确，PAE在不同药物、不同细菌持续时间有很大差异，其持续作用时间长短主要取决于抗菌药物的作用机制，同时还受抗菌药物浓度、作用时间等因素影响。临床应用抗菌药物时，其给药间隔应该是血药浓度超过MIC的时间加上PAE的持续时间，这比仅仅参照药代动力学参数设计出的给药方案更为合理。

2.时间依赖性抗菌药物

时间依赖性抗菌药物是指药物的疗效和浓度大于MIC的时间（T>MIC）有关的一类抗菌药物。时间依赖性抗菌药物特点是：①当药物浓度高于4倍MIC后，PAE和MIC均达到最大值，其抑菌作用并不随着药物浓度的升高而出现显著的增强，而其抗菌效应主要取决于血药浓度超过 MIC 的时间。②无首次接触效应，当药物浓度低于MIC时，不能有效的抑制细菌生长，浓度达到MIC时，才有效的杀灭细菌。③仅有较弱的PAE或无PAE。④只有当 T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过 40% 时，才能达到良好的细菌清除率。 在一定的给药间隔期内，T > MIC 占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高于 MIC 的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。

结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24小时内有40%一60%的时间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌疗效最佳。

时间依赖性抗菌药物不同给药次数对T＞MIC的影响如下图所示：

从上图可以看出：临床上每日多次（2一4 次）给药可达到此目的，对于有较高MIC的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的T>MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。

时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给药，使持效时间（T>MIC ）的时间延长，达到最佳疗效。

因此，对于时间依赖性的抗菌药物，建议按照说明书中的给药次数进行给药，避免细菌耐药性的产生和发生不良反应的风险。