原发性肝癌的早期筛查及诊断

我国是肝癌的主要高发区，因其起病隐匿，病程短，预后差，不仅严重影响公众健康，也对我国的社会经济发展造成了严重负担。本文对我国原发性肝癌的现状、发病因素、预防以及早诊、早治做一综述。

 

一、原发性肝癌的危险因素

 

（一）HBV和HCV感染　

 

有研究发现HBsAg阳性者罹患肝细胞癌（HCC）的几率相较于未感染人群升高25～37倍。在我国HBsAg阳性者的家庭中，23.2%的家庭至少存在2个HBsAg携带者，呈现明显的家族聚集倾向。HBV感染的家族聚集性可显著增加HBV相关肝癌的发生，加剧了我国肝癌的高发形势。慢性HCV感染是肝癌的另一主要病因，HCV感染者相较于未感染人群的肝癌发生风险高15～20倍。据预测，在未接受治疗的HCV感染者中，14.4%将发展为HCC。

 

（二）黄曲霉素　

 

黄曲霉毒素是由黄曲霉和寄生曲霉产生的次生代谢产物，容易在温暖、潮湿环境中储存的玉米、花生上生长，是导致HCC的已知危险因素之一。现已确定的黄曲霉毒素有20余种，其中以黄曲霉毒素B1的毒性最大。当黄曲霉毒素B1被摄入后，将代谢成一种活性代谢物，与DNA结合并导致DNA损伤，这种突变在黄曲霉毒素高发地区的HCC患者中达30%～60%。

 

（三）遗传因素　

 

遗传因素在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。既往学者将基因突变视为肿瘤发病的关键环节，但随着认识的不断深入，研究发现表观遗传异常在肿瘤的发生、发展中也发挥着非常重要的作用。。

 

二、原发性肝癌的早期筛查和早期诊断

 

我国有1.2亿HBsAg感染者，新发肝癌占全球发病总数的55%，且诊断时多已处于进展期或晚期，仅30%的患者有手术切除机会，切除后5年内转移、复发率高达60%～70%，总体5年生存率低，仅7%～10%。因此，实现早期筛查与诊断对于肝癌的有效治疗和改善预后转归尤为重要。目前临床常以影像学技术结合生物标志物检测的方法诊断肝癌。

 

（一） 影像学技术

 

1.计算机断层扫描（CT）　

 

美国肝病学会、欧洲肝病学会等各大学会指南均把CT作为肝癌的常规检查之一，并将“快进快出”（动脉期肿瘤区明显强化，呈高密度；门静脉期和平衡期肿瘤部位强化减退，呈低密度）作为肝癌的典型表现。CT诊断肝癌的敏感度和特异度分别为71%、87%，并且肿瘤直径＞2cm组的诊断准确度高于直径1～2cm和直径＜1cm组。

 

2.磁共振成像（MRI）　

 

已有研究表明，MRI能够准确显示肝癌，可用于发现其他检查手段（例如CT等）无法显示的病变。但其不足之处在于，对＜1cm的肝癌病灶和肝硬化并发肝癌的显示效果不理想。

 

3.超声检查（US）　

 

在肝癌诊断方面，US的敏感度明显低于MRI和多排螺旋CT。然而，US的方便快捷、费用低等优势使其成为肝癌诊断中最常应用的检查手段。多项指南均建议，对直径＜1cm的肝脏结节，应每3～6个月复查1次US。

 

（二）蛋白免疫诊断

 

1.甲胎蛋白（AFP）　

 

AFP是原发性肝癌的特异性肿瘤标志物。欧洲肝病学会欧洲肿瘤标志物研究组、美国国家临床生物化学研究院、美国国立综合癌症网络、英国胃肠病学会等多家权威机构均指定AFP作为唯一的原发性肝癌肿瘤标志物，并强调AFP检测以及连续观察其在体内的变化情况对于早期诊断具有重要的临床价值。

 

2.磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC）3　

 

GPC3是硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成员，是目前临床前研究中具有代表性的肝癌标志物之一。有研究报道GPC3在AFP阴性的肝癌患者中也有较高的敏感度。但Wang等对84例HCC患者进行检测后发现其GPC3均为阴性。因此，GPC3作为明确的肝癌标志物有待进一步证实

 

3.骨桥蛋白（OPN）　

 

OPN是一种高表达于人类多种肿瘤的分泌型磷酸化糖蛋白，是小整合素结合配体Ｎ端联结糖蛋白家族成员。Shang等证实OPN对AFP阴性的肝癌具有良好的诊断价值，且在肝癌发生前1年即可呈高表达。有研究证实OPN与肝癌大小、临床分期、有无肝内外转移及癌栓等密切相关。

 

4.Dickkopf1蛋白（Dkk1）　

 

Dkk1是一种分泌型糖蛋白，是肿瘤信号通路中重要的调节蛋白，仅在胎儿期的胎盘及胚胎组织中表达，正常成年人几乎不表达。已有许多报道关于Dkk1在多种器官中的异常表达与肿瘤发生、发展的关系，Dkk1将来是否能够取代AFP成为新的肿瘤标志物尚需更多的研究验证。

 

（三）分子诊断

 

近年来，核酸类肝癌诊断标志物的报道逐渐增多，一类是传统肝癌标志物对应的mRNA如AFP mRNA、GPC mRNA等，另一类是潜在核酸类肝癌标志物，均处于实验室研究阶段。

 

1.父系表达基因（PEG）10　

 

PEG10是新发现的遗传印记相关基因，在肝癌细胞株和肝癌组织中均呈高表达。与之前发现的肿瘤相关基因如P53、P16、C-MYC等相比，PEG10具有更高的肝癌组织特异性，具有作为新的肝癌早期诊断标志物的潜力。

 

2.肿瘤干细胞标志物CD 133　

 

CD 133是新发现的一种肝癌干细胞表面标志物，在肝癌干细胞表面高表达，可用于肝癌的检测。肝癌细胞主要是从CD 133+的肝癌干细胞分化而来，所以CD 133对于早期肝癌的诊断具有很大优势，但由于肝癌干细胞数量较少，不易检测，所以提高CD 133最低检测限是该指标推广至临床应用的关键，其他的相关标志物还有CD90、CD 44等。

 

3.微小RNA（miRNA）　

 

miRNA是一类非编码微小RNA分子，与肝癌等多种肿瘤密切相关。miRNA在不同肿瘤中的表达谱具有明显差异，利用表达谱的不同对肝癌进行早期诊断已获得一定进展，能够对早期肝癌的诊断提供帮助。

 

尽管很多研究发现了肝癌组织中表达有诸多潜在的肝癌标志物及其检测方法，但是其临床诊断价值仍需进一步探讨。目前，影像学检查和AFP仍是诊断肝癌的主要手段。AFP在原发性肝癌中的敏感度、特异度分别为69.9%和87.8%，虽然AFP在小肝癌中的相对敏感度不高，存在漏诊现象，但从临床应用的角度来看，AFP仍是最重要的原发性肝癌检测指标。

 

三、结语

 

我国是肝癌大国，肝癌高危人群——HBV携带者基数庞大，因此实现肝癌早诊早治、有效防治和精准治疗是一项长期而艰巨的任务。随着技术的不断进步，诸如影像学检查、蛋白与分子标志物等肝癌早期诊断方法也取得了长足发展。