第八章 遗传代谢性疾病
自20世纪50年代以来，随着DNA双螺旋结构的发现和人体细胞染色体数目的确定，尤其是重组DNA技术的问世和人类基因组计划的启动，医学遗传学取得了突飞猛进的发展。对遗传性疾病的认识已由传统的细胞学进入现代分子遗传学水平。遗传性疾病是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病(geneticdisease)。科学和社会的进步，医疗卫生水平的提高，使急性感染性疾病得到了有效的控制，人类的疾病谱发生了很大的改变，遗传性疾病所占的比重越来越大，虽然每种遗传病的发病率较低，但由于其种类繁多，总的患病率并不低，据有关资料统计约有20％一25％的人患遗传病或与遗传相关的疾病，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。
第一节 概 述
遗传物质包括细胞中的染色体(chromosome)及其基因(gene)或DNA，染色体是细胞遗传物质(基因)的载体。人类细胞染色体数为23对(46条)，其中22对男性和女性都一样的常染色体(autosome)，一对是决定性别的，为性染色体(sexchromosome)。正常男性的染色体核型为46，XY；正常女性的染色体核型为46，XX。而正常人每一个配子(卵子和精子)含有22条常染色体和一条性染色体X或Y，即22+X或22+Y的一个染色体组(chronsome set)，称为单倍体(haploid，n)。
人体细胞的遗传物质信息几乎全部编码在组成染色体的DNA分子长链上，DNA分子是由两条多核苷酸链依靠核苷酸碱基之间的氢键相连接而成的双螺旋结构。其中一条核苷酸链的腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)必定分别与另一条上的胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)连接，互补成对的A和T、G和C即称为互补碱基对。在DNA长链上，每三个相邻的核苷酸碱基组成的特定顺序(密码子)即代表一种氨基酸，即DNA分子贮存的遗传信息。单倍体染色体所具有的遗传信息即全部DNA分子称为基因组(genome)，人的基因组DNA大约有30亿个碱基对(bp)，组成约10万个左右结构基因。每个基因在染色体上都有特定的座位(locus)。人类基因研究计划(HGP)是在整个基因组层次上，总体研究人类所有基因的结构功能，建立人类基因组的遗传图、物理图、DNA序列测定、基因确定和分析等。
基因是指能够表达和产生一定功能产物的核酸序列(DNA或RNA)，有三个基本特性：—是基因可自体复制，即DNA的复制，使遗传的连续性得到保持；二是基因决定性状，即基因通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的顺序，从而决定某种酶或蛋白质的性质，而表达某一性状；三是基因突变(genemutation)即DNA分子中的碱基序列发生变异，导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，并可进行自体复制，其遗传性状亦因此不同，临床上就有可能出现遗传性疾病。根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为三大类，即基因病（gene disorders）、染色体病(chromosome disorders)和体细胞遗传病(somatic genetic disorders)。
1.基因病 遗传物质的改变仅涉及基因水平，称为基因病，分为几种情况：
(1)单基因病：指一对主基因突变导致的疾病，其遗传符合孟德尔定律。如果致病基因位于常染色体上，杂合状态下发病的称为常染色体显性(AD)遗传病；杂合状态下不发病，纯合状态下才发病的称常染色体隐性(AR)遗传病。如果致病基因位于X染色体上，依传递方式不同，可分为X—连锁显性或隐性遗传病。
(2)线粒体病：线粒体中所含的DNA，含多个环状双链结构的DNA分子(mtDNA)编码多种tRNA，rRNA及与细胞氧化磷酸化有关的酶，是独立于细胞核染色体外的遗传物质，称线粒体基因组，这些基因突变所导致的疾病，称线粒体基因病。由于精子不含mtDNA，其表达是经母系遗传的。现发现100余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有关，如帕金森病，母系遗传性糖尿病等。
(3)分子病：是调控生物大分子(如蛋白质分子)合成的基因突变导致生物大分子结构或数量改变所致的疾病，可涉及血红蛋白(如血红蛋白病、地中海病)、血浆蛋白(血友病、肝豆状核变性等)、细胞受体蛋白(遗传性高脂蛋白血症等)，膜转运蛋白(先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良综合征、胱氨酸尿症等)和酶蛋白(半乳糖血症、苯丙酮尿症等)。
(4)多基因遗传病：由多对基因与环境因素共同作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传性状的作用较小，称为微效基因(minorgene)，几种微效基因累加起来，就产生明显的表型效应，如高血压、糖尿病等。
2．染色体病 是由于人类染色体数目异常或结构畸变(structuralaberration)所引起的疾病，可分为常染色体病和性染色体病两大类。
3．体细胞遗传病 是体细胞中的遗传物质改变所引起的疾病。如各种肿瘤的发病都涉及到特定组织细胞中的染色体和癌基因或抑癌基因的变化，故属体细胞遗传病。某些先天性畸形亦属此范畴领域。
第二节 染色体病
染色体病(chromommedisorder)是由于先天性染色体数目或(和)结构畸变而形成的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍，又称之为染色体畸变综合征(chromosomalaberrationsyndrome)。
正常情况下体细胞具有分别来自父、母双方的两个染色体组(单倍体)，即23对染色体， 称为二倍体(diploid，2n)。按照各对染色体的大小、着丝粒位置的不同，可将染色体分为 A～G 7个组，将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分析诊断，即是核型分析（karyotypeanalysis)。
(一)染色体畸变
人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变两大类。
1．染色体数目异常 是由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离，而使46条染色体固有数目增加或减少。如果是整个染色体组增减，产生整倍体变异，形成整倍体(eupioid)。有3个或3个以上染色体组的体细胞或个体又称多倍体(polyploid)，按多倍体的染色体组数，可称为“三倍体”(triploid，3n)和“四倍体”(tetraploid，4n)。多倍体的遗传信息极度异常，多在胚胎期死亡而流产，临床上较为罕见。如果是个别染色体的增减，产生非整倍体变异，形成非整倍体(aneuploid)。常见的是在二倍体基础上，少数染色体的增加形成超二倍体(hyperdiploid)或减少形成亚二倍体(hylmdiploid)。亚二倍体中比二倍体染色体数(2n)少一条染色体的形成该号染色体的单性体(monosomy)，由于基因组的严重失衡，机体难以存活。染色体单体生存的唯一例证是Turner综合征，核型为45，X。超二倍体中比二倍体染色体数(2n)增加一条染色体形成该号染色体的三性体(trisomy)，是最常见的染色体数目畸变的类型。如果染色体不分离发生在受精卵形成后的卵裂过程中的有丝分裂不分离，或是某一染色体向某一极移动时由于某种原因而行动迟缓，不能进入子细胞，滞留在细胞质中，被分解而丢失产生嵌合体(mosaic)，即体内存在两种或两种以上的细胞系。嵌合体中各种细胞系的类型及比例取决于发生染色体不分离时期的早晚，发生得愈晚，体内正常二倍体细胞所占比例愈大，临床症状也较轻。
2．染色体结构畸变 发生的基础是断裂，断裂后未能在原位重接，导致染色体重排，引起各种类型的染色体结构畸变。临床上常见的结构畸变有：缺失(deletion)、易位(translocation)、倒位(inversion)、插入(insertion)、环状染色体(ring chromosome)和等臂染色体(isochromosome)等。无论是哪一种结构畸变，均可使携载的基因在数量上或排列顺序上发生改变而导致疾病。断裂的片段形成易位后，基因没有缺失或增加的称平衡易位(balancedtranslocation)，临床无症状，但这种平衡易位染色体携带者的子代易患染色体病。
(二)染色体畸变的原因
1．母亲妊娠年龄过大 孕母年龄愈大，子代发生染色体病的可能性愈大，可能与母体卵细胞老化有关。
2．放射线 能诱发染色体畸变，畸变率随射线剂量的增高而增高，孕母接触放射线后，其子代发生染色体畸变的危险性增高。
3，病毒感染 EB病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、肝炎病毒等都可造成胎儿染色体畸变。
4．化学因素 许多化学药物(如抗代谢药物、抗癫痫药物等)和农药、毒物(如苯、甲苯、砷等)可致染色体畸变增加。
5，遗传因素 染色体异常的父母可将畸变的染色体遗传给下一代。
(三)染色体病的临床特征
1，常染色体病 即常染色体数目异常或结构畸变所产生的综合征，其共同的特征为：①生长发育迟缓②智能发育落后③多发性先天畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。最常见的是21—三体综合征，其次是18—三体综合征，13—三体综合征及5P—综合征等。
2．性染色体病 即性染色体X或Y数目异常或结构的畸变。一般没有常染色体病严重，常伴有性征发育障碍或异常，最常见的是Turner综合征、Klinefelter综合征，其次尚有XYY、多X等。
(四)染色体核型分析的指征
若出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查：①怀疑患有染色体病者；②有多种先天性畸形；③明显生长发育障碍或智能发育障碍；④性发育异常或不全；⑤孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；⑥有染色体畸变家族史。
一、21—三体综合征
21—三体综合征(21trisomysyndrome)又称先天愚型或Down综合征，是人类最早发现且最常见的常染色体病。在活产婴儿中的发病率约为1／(600～800)，即1．69'00～1．2％0，发病率随孕母年龄增高而增加。
[遗传学基础]
细胞遗传学特征是第21号染色体呈三体征(trisomy 21)，其发生主要是由于生殖细胞在减数分裂形成配子时，或受精卵在有丝分裂时21号染色体发生不分离，使胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体。
[临床表现]
本病主要特征为智能落后、特殊面容和生长发育迟缓，并可伴有多种畸形。
1．智能落后 绝大部分患儿都有不同程度的智能发育障碍，随年龄的增长日益明显。嵌
合体型患儿若正常细胞比例较大则智能障碍较轻。
2．生长发育迟缓 患儿出生的身长和体重均较正常儿低，生后体格发育、动作发育均迟缓，身材矮小，骨龄落后于实际年龄，出牙迟且顺序异常；四肢短，韧带松弛，关节可过度弯曲；肌张力低下，腹膨隆，可伴有脐疝；手指粗短，小指尤短，中间指骨短宽，且向内弯曲。
3．特殊面容 出生时即有明显的特殊面容(图8—1)，表情呆滞。眼裂小，眼距宽，双眼外眦上斜，可有内眦赘皮；鼻梁低平，外耳小；硬腭窄小，常张口伸舌，流涎多；头小而圆，前囟大且关闭延迟；颈短而宽。
4．皮纹特点 可有通贯手，手掌三叉点t移向掌心，atd角增大(图8—2)，第5指有的只有一条指褶纹。
5．伴发畸形 约50％患儿伴有先天性心脏病，其次是消化道畸形。先天性甲状腺功能减低症和急性淋巴细胞性白血病的发生率明显高于正常人群，免疫功能低下，易患感染性疾病；外生殖器发育一般正常，但男孩可有隐睾、小阴茎，无生殖能力，女孩性发育延迟，少数可有生育。
[实验室检查]
(一)细胞遗传学检查
根据核型分析可分为三型：
1，标准型 约占患儿总数95％左右，是由于亲代(多数为母亲)的生殖细胞在减数分裂时21号染色体不分离所致，使患儿体细胞多一条额外的21号染色体，其核型为47，XY(或nC)，+21。父母核型大都正常，仅极少数为家族遗传(母亲是21—三体患者)。
2．易位型 约占2．5％一5％，染色体总数为46条，其中一条是额外的21号染色体的长帖一条近端着丝粒染色体长臂形成的易位染色体，即发生于近着丝粒染色体的相互易位，称罗伯逊易位(Robertsoniantranslocation)，亦称着丝粒融合。有D／G易位和G／G易位两类：
(1)D／G易位：最常见，D组中以14号染色体为主，其核型为46，XY(或XX)，—14，／t(14q21q)，少数为15号或13号染色体。这种易位型约半数为遗传性，即亲代中有14／21平衡易位染色体携带者，核型为45，XX(或XY)，—14，—21，+t(14q21q)。
(2)G／G易位：此型易位中绝大多数为两条21号染色体发生着丝粒融合，形成等臂染色体，核型为46，XY(或XX)，—21，+t(21q21q)。少数为21号与22号染色体之间的易位，核型为46，XY(或XX)，—22，+t(2lq22q)。
3．嵌合体型 此型约占2％一4％，由于受精卵在早期分裂过程中发生了21号染色体不分离，患儿体内存在两种细胞系，一为正常细胞，一为21—三体细胞，形成嵌合体，其核型为46，XY(或XX)／47，XY(或XX)，+21。此型患儿按其异常细胞所占比例临床症状轻重不同。
(二)分子细胞遗传学检查
用荧光素标记的21号染色体的相应片段序列的探针，与外周血中的淋巴细胞或羊水细胞断原位杂交(即FISH技术)，在本病患者的细胞中呈现三个21号染色体的荧光信号。
[诊断与鉴别诊断]
典型病例根据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点等不难作出临床诊断，但应作染色体核型分析以确诊，并确定型别。嵌合型、新生儿或症状不典型者，更需核型分析确诊。
本病应与先天性甲状腺功能减低症鉴别，后者有颜面粘液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘腹胀等症状，可测血清TSH、T4和核型分析进行鉴别。
[遗传咨询]
标准型21—三体综合征的再发风险为1％，孕母年龄愈大，风险率愈高。女性患者中少数有生育能力的，子代发病概率为50％。易位型中，55％的D／G易位为散发，45％与亲代遗传有关。母亲为D／G平衡易位携带者，风险率为10％；父亲为D／G平衡易位携带者，风险率为4％。G／G易位绝大多数为散发，仅5％与遗传有关，双亲之一若为21q22q平衡易位携带者，子代发病风险率与D／G易位相似；若母亲为21q21q易位携带者，其风险率为100％。
对高危孕妇可作羊水细胞或绒毛膜细胞染色体检查进行产前诊断。目前还可在孕中期筛查相关血清标记物。常用的三联筛查：即甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(FE，)和绒毛膜促性腺激素(HCG)的检测。21—三体综合征胎儿的孕母血清AFP和FE3低于平均水平，HCG高于平均水平，对孕15—21周孕妇检测三项指标，结合孕母年龄，可计算其本病的危险度，其检出率在48％一83％，假阳性率为5％。
[治疗]
目前尚无有效的治疗方法，应注重对患儿的训练与教育，辅用丁—氨酪酸、谷氨酸、叶酸、维生素B6，以促进智能发育和体能改善。
二、先天性卵巢发育不全综合征
本病由Turner于1938年首先报道，故称为Turner综合征。1959年Ford等证实该病因性染色体X呈单体性所致。患者的性腺发育障碍，卵巢被条索状纤维组织所取代。Turner综合征的表型是女性，在活产女婴中约占0．4％。，其发生率低是因为X单体的胚胎不易存活，约99％的病例发生流产。该病也是人类唯一能生存的单体综合征。
Turner综合征主要临床特征为：生长迟缓，身材矮小(成人期身高135—140cm)；颈短或有颈蹼，后发际低；盾形胸，乳头间距宽；多痣和肘外翻；青春期五性征发育、原发性闭经、外生殖器呈幼稚型，婚后不育。患者常伴有其他先天畸形，如主动脉缩窄、肾脏畸形(马蹄肾、易位肾等)，指(趾)甲发育不良，第4、5掌骨较短、胫骨前突如镰刀状等。新生儿期即呈现身长、体重落后，颈部皮肤松弛，手、足背先天性淋巴性水肿。大多数患儿智能正常，但也有的学习能力较差。
患儿血清雌二醇水平低，滤泡刺激激素(FSH)、黄体生成素(LH)明显增高。性染色质检查为阴性。确诊必需作染色体检查，其核型有以下几种类型：①单体型：45，Ⅻ，是最多见的一型，具有典型症状。②嵌合型：45，X0／46，XX，若以46，XX细胞为主，症状多数较轻。约20％可有青春期发育，月经来潮，部分可有生育能力，但其自然流产率和死胎率均高，且子代患染色体畸变的风险率亦高。③X染色体结构畸变型：一条X染色体长臂或短臂缺失，如46，Xdel(Xq)或46，Xdel(Xp)；还有X等臂染色体，如46，Ⅺ(Xq)或46，Ⅺ(Xp)。
本病的治疗以改善其成人期最终身高和性征发育，保证患／LJb理健康为目的。争取早期确诊，尽早使用基因重组人生长激素，每晚0．15U／kg皮下注射，可使患儿身高明显增长。若其骨龄落后明显，可合并使用司坦唑醇(stanozolol，康力龙)每日25～50／~g／kg口服，效果更好。同时定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当骨龄达12岁以上时，可开始给予口服小剂量雌激素治疗，以促进乳房和外生殖器发育。常用的有炔雌醇(10～20~g／d)或己烯雌酚(0．1—0．5mg／d)或妊马雌酮(premarin)，从每日310~g开始，根据临床效果逐步加量。
三、先天性睾丸发育不全综合征
先天性睾丸发育不全综合征(Klinefeltersyndrome)又称原发性小睾丸症，是男性不育的常见原因之一。患者体细胞中有一条额外的X染色体，影响了睾丸的正常发育。其发生率在男婴中约1‰。
患儿表型为男性，身材瘦高，青春期性发育障碍，睾丸小而硬，婚后不育。部分患者有皮肤细嫩，须毛少，声音高尖，甚至乳房发育。大多数患儿智能正常，但性格内向孤僻；少数有智能低下和精神异常。血清睾酮水平低下，FSH、LH水平增高，睾丸活检可见曲精管玻璃样变。染色体核型大都为47，XXY(占80％)，其他尚有46，XY／47，XXY；46，XY／48，XXXY等嵌合型，少数为48，XXXY；49，XXXXY或50，XXXXYY等。
本病若及早确诊，自幼开始强化教育和训练，促进智能发育及正常性格形成。到11～12岁时，可采用长效睾酮制剂，如庚酸睾酮治疗，开始剂量每3周肌注50mg，每隔6～9个月增加50mg，直至成人维持量，每3周200mg。
第三节 遗传代谢病
遗传代谢病(inheritedmetabolicdimrders)，是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和(或)蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽(蛋白)的基因发生突变而导致的疾病。大多为单基因病，属常染色体隐性遗传。早在1908年，Garrod将这类遗传性疾病称之为先天性代谢缺陷(inbomerrorsofmetabolism)。近几十年来，随着人们对该病认识的加深以及各种实验分析技术的发展，使得先天性代谢缺陷病的诊断率明显上升，目前已达4000余种。
(一)遗传代谢病的种类
此类疾病病种繁多，涉及到各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天缺陷根据累及的生化物质，可分为以下几类：
1，糖代谢缺陷 半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸酸中毒等。
2，氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、枫糖尿症、异戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨血症、高甘氨酸血症等。
3，脂类代谢缺陷 如肾上腺脑白质营养不良、GMl神经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。
4．金属代谢病 如肝豆状核变性(Wilton病)和Menkes病等。
(二)遗传代谢病的代谢紊乱
本病的代谢紊乱表现为以下几个方面：①代谢终末产物缺乏，正常人体所需的产物合成不足或完全不能合成，临床上出现相应症状，如缺乏葡萄糖—6—磷酸酶的糖原累积症，肝糖原分解葡萄糖不足，在饥饿或进食延迟时出现低血糖。②受累代谢途径的中间和(或)旁路代谢产物蓄积，引起相应的细胞、器官肿大，出现毒性反应和代谢紊乱，如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。③代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍导致供能不足，如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。
(三)遗传代谢病常见的症状与体征
本病的临床症状多种多样，随年龄不同尚有差异，全身各器官均可受累。大多有神经系统受累的表现以及消化系统的症状，此外还有代谢紊乱，容貌异常，毛发皮肤色素改变，尿液的特殊气味等(见表8—1)。
(四)遗传代谢病的诊断
有赖于各项实验室检查。根据临床特点和病史，由简到繁，由初筛到精确，选择相应的实验检查。
表8—1 遗传代谢病常见临床表现
累及系统临床表现
神经系统智能障碍 激惹或淡漠 惊厥 运动障碍 嗜睡昏迷 肌张力改变
消化系统喂养困难 食欲不振 恶心呕吐 黄疸肝大 腹胀腹泻 肝功异常
代谢紊乱低血糖 高氨血症 代谢性酸中毒 酮中毒 乳酸酸中毒
呼吸循环呼吸窘迫 心力衰竭 心律异常
1．尿液的检查 ①尿的色泽与气味：有些代谢产物从尿液中大量排出，可使尿液呈现特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色；而尿黑酸呈蓝—棕色；卟啉则呈红色。如前所述，尿液的特殊嗅味更有提示作用(表8—2)。②尿液中还原物试验：尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4—羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出，为进一步选择检查提供帮助。③尿液筛查试验，常用的有：三氯化铁试验，二硝基苯肼(DNPH)试验，硝普盐试验，甲苯胺蓝试验(表8—3)。
表8—2 尿液具有特殊气味的代谢病
疾病排泄过多的代谢物气味
苯丙酮尿症苯乙酸霉臭味或鼠尿味
枫糖尿症支链α—酮酸焦糖味
异戊酸血症异戊酸汗脚臭味
高甲硫氨尿症α—酮基α—甲基丁酸腐败奶油或卷心菜味
三甲基氨尿症 腐鱼臭味
酪氨酸血症 恶臭、鱼臭、洋白菜臭味
表8—3 遗传代谢病的尿筛查
病种三氯化铁试验二硝基苯肼试验硝普盐试验甲苯胺蓝试验
苯丙酮尿症绿色十一一
酪氨酸血症淡绿色十一一
枫糖尿症海蓝十一一
组氨酸血症棕绿±一一
丙酸血症紫色十一一
甲基丙二酸尿症紫色+一一
同型胱氨酸尿症一一十一
胱氨酸尿症一一十一
粘多糖病一一一十
2．血液生化检测 如血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素、血氨、血气分析等项检查。
3．氨基酸分析 可进行血、尿液氨基酸分析，指征是：①家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似症状疾病患者；②高度怀疑为氨基酸、有机酸代谢缺陷者(有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石等)；③不明原因的脑病(昏睡、惊厥、智能障碍等)；④疾病饮食治疗监测。
4．有机酸分析 人体内的有机酸来源于碳水化合物；脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、药物等，可通过尿液、血浆、脑脊液等进行有机酸分析，以尿液最为常用。其指征大致同氨基酸分析：①不明原因的代谢异常；②疑诊为有机酸或氨基酸病；③疑为脂肪酸代谢及能量代谢障凰④不明原因的肝大、黄疸等；⑤不明原因的神经肌肉疾病；⑥多系统进行性损害等。
目前根据国家“母婴保健法”的规定：已对先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症展开新生儿期筛查，以期尽早确诊和治疗。有的地区开展了血红蛋白病、有机酸尿症的高危筛查，并正逐步扩大筛查范围。
一、苯丙酮尿症
苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。本病属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，美国约为1／14000，日本1／60000，我国1／16500。
[发病机制]
苯丙氨酸(phenylalanine，PA)是人体必需的氨基酸之一，正常小儿每日需要的摄人量约为200-500mg，其中1／3供合成蛋白，2／3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)的作用转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。苯丙氨酸
转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤(tetrabiopterin，B11)作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(GTP)，经过鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP—CH)、6—丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6—PTS)和二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)等一系列酶的催化而合成(图8—3)。PAH、GTP—CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24．1、14q11，4p15．1—p16．1；而对6—PTS编码基因的研究尚在进行中。上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积。
注：PAH：苯丙氨酸羟化酶，BH4：四氢生物蝶呤(tetrabioptehn，)，BH2：二氢生物蝶呤，GTP— CH：鸟苷三磷酸环化水合酶，6—PTS：6—丙酮酰四氢蝶呤合成酶，DHPR：二氢生物蝶呤还原酶
本病分为典型型和BH4缺乏型两类：①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损。②B1人缺乏型是由于GTP—CH、6—PTS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的共同的辅酶，BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5—羟色胺，多巴胺、5—羟色胺均为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。
本病绝大多数为典型PKU，约1％左右为BH4缺乏型，其中约半数系6—PTS缺乏所致。
[临床表现]
出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3—6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。
1．神经系统 早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡；少数呈现肌张力增高、腱反射亢进，出现惊厥(约25％)，继之智能发育落后日渐明显，80％有脑电图异常。BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死亡。
2．外貌 因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的常伴湿疹。
3．其他 由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。
[诊断]
本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿早期症状不典型，必须借助实验室检测。
1．新生儿期筛查 新生儿喂奶3日后，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心。采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯丙氨酸的含量；亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阴性率较低。当苯丙氨酸含量>0．24mmol／L(4mg／d1)，即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为0.06- 0．18mmol／L(1—3mg／d1)，而患儿血浆苯丙氨酸可高达1．2mmol／L(20mg／d1)以上，中酪氨酸正常或稍低。
2．尿三氯化铁试验 用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴人尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。
3．血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析 可为本病提供生化诊断依据，同时也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。
4．尿蝶呤分析 应用高压液相层析(HPLC)测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶吟总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少；6—PTS缺乏的患儿则新蝶吟排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高；GTP—CH缺乏的患儿其蝶吟总排出量减少。
5，酶学诊断 PAH仅存在于肝细胞，需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。
6，DNA分析 该技术近年来广泛用于PKU诊断、杂合子检出和产前诊断。但由于基因的多态性，分析结果务须谨慎。
[治疗]
诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。
1．低苯丙氨酸饮食 主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1．22mmol／L(20mg／d1)的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量，2个月以内约需50～70mg／(kg·d)，3—6个月约40mg／(kg·d)，2岁约为25～30mg／(kg·d)，4岁以上约10～30mg／(kg·d)，以能维持血中苯丙氨酸浓度在0．12～0．6mmol／L(2～10mg／d1)为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。
2，BH4、5—羟色胺和L—DOPA 主要用于Bfl缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物。
[预防]
避免近亲结婚。开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。对有本病家族史的孕妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。
二、肝豆状核变性
肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD)又称Wilson病，是一种遗传性铜代谢缺陷病，属常染色体隐性遗传。其特点是由于铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织，而引起一系列临床症状。发病率约为1／(50万～100万)。
[发病机制]
本病致病基因定位在13q14．3。其发病机制迄今未明，现认为其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin)，铜与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。人铜蓝蛋白基因位于3q23—25，其基因突变与本病相关，目前发现6种移码突变导致编码蛋白功能障碍，铜蓝蛋白无法与铜结合。
铜是人体所必需的微量元素之一。人体新陈代谢所需的许多重要的酶，如过氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、酪氨酸酶、赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等，都需铜离子的参与合成。但机体内铜含量过多，高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能是铜与蛋白质、核酸过多结合，或使各种膜的脂质氧化，或是产生了过多的氧自由基，破坏细胞线粒体、过氧化物小体、溶酶体等。因此，铜缺乏或过量贮积都会造成疾病。人体内铜的稳定是通过肠道吸收和胆汁排出两者间的动态平衡维持的。肝脏是铜代谢的主要器官，食物中的铜约有40％～60％在小肠上段被吸收，经门静脉进入肝脏，肝细胞靠其溶酶体合成铜蓝蛋白，每日约有0．5～lmg铜合成铜蓝蛋白，并分泌人胆汁由大便排出，每日由胆汁排出铜1．2—1．7mg。尿中排出量约为0．07mg左右。
铜蓝蛋白是由1046个氨基酸残基组成的单链糖蛋白，每一分子中结合有6—7个铜离子，在酶催化过程中实为一种氧化酶，可使二价铁氧化为三价铁，促进转铁蛋白合成，并可催化肾上腺素、5—羟色胺和多巴胺的氧化反应。正常人血浆中，90％～95％的铜结合在铜蓝蛋白之中，小儿血液中铜蓝蛋白的含量为200 400mg／L。仅少量与白蛋白或氨基酸结合，即所谓的非铜蓝蛋白铜(nonceruloplasmincopper)，是铜在血液和各组织间转运的主要形式。
人体内总铜量(约100mg)的8％贮存于肝脏内，居各脏器之首，其次为脑、心、肾等组织。正常成人肝铜中约80％与金属硫因(metallothionein，一种小分子蛋白)相结合而贮存于细胞浆内，其余则与各种肝脏酶结合存在。
当这种机制发生缺陷时，铜自胆汁中排出锐减，而肠道吸收铜功能正常，大量铜贮积在肝细胞中，最终导致肝功能异常和肝硬化。同时由于肝脏合成铜蓝蛋白速度减慢，血液中铜蓝蛋白降低，而非铜蓝蛋白铜增高，致使由尿中排出增加。同时铜由血循环再转移到体内其它各组织中，逐渐沉积在脑、肾、肌和眼等组织中，造成细胞损伤，临床出现各系统被累及的错综复杂的相应症状。
[病理]
肝细胞最初呈现脂肪浸润改变，以门静脉区周围为显著。在电镜下可见线粒体形状、大小不一，基质密度增加，内外层膜分离和嵴间距增宽，同时可见基质内有空泡状或结晶状包涵体。溶酶体内含有脂质颗粒，过氧化酶体形态不一，且其基质呈颗粒状或絮状。随病程进展，肝组织出现纤维化和肝硬变改变。脑的病变主要位于基底神经节的豆状核及尾状核，脑胶质细胞内及毛细血管周围可见铜沉积。肾脏可见’肾小管上皮细胞变性，胞浆内有铜沉积。角膜铜颗粒主要沉积于周边部分，形成环状，称K—F环(Kayser—Fleisherring，K—Fring)。
[临床表现]
该病的发病年龄、临床表现有明显的个体差异，与地理环境、饮食结构、基因突变在不同组织的表达不同等有关。患儿肝内铜的贮积在婴儿期即已开始，大都在学龄期发病，但亦有早在3岁或晚至成人期发病的。整个病程大致可分为3个阶段：首先是从出生后开始的无症状期，除轻度尿铜增高外一切正常，甚少被发现。以后随着肝细胞中铜贮积量的增加，逐渐出现肝脏损害。继而铜开始在脑、眼、肾和骨骼沉积，发生肝外组织损害。
(一)肝脏损害
肝脏是最常见的受累器官，多表现为慢性肝炎、肝硬化，反复出现疲乏、食欲差、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等。有少数表现为急性肝炎，甚至迅速发展至急性肝功能衰竭。轻者仅见肝脾大而无临床症状。约15％的患儿在出现肝病症状前或同时发生溶血性贫血，一般是一过性的，但亦可发生严重溶血合并爆发性肝功能衰竭，甚至死亡。溶血原因是由于大量铜由肝脏释放人血循环，直接损伤红细胞膜所致。此时患儿常无K—F环出现，因此对凡是非球形红细胞性溶血性贫血，且Coombs试验阴性的患儿都应注意排除本病的可能性。除溶血外，患儿尿铜明显增高，血清铜蓝蛋白低下。
(二)神经精神损害
神经系统损害仅次于肝损害，其症状出现亦多晚于肝损害。早期主要是构语困难(纳吃)、动作笨拙或震颤、不自主运动、表情呆板、肌张力改变等，到晚期精神症状更为明显，常有行为异常和智能障碍。颅脑CT和MRI可显示基底节低密度灶，严重时可累及丘脑、脑干和小脑。
(三)肾脏损害
大都继发于肝损害，少数可作为首发症状，主要表现为肾小管重吸收功能障碍，如蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒表现，少数患儿可有Fanconi综合征症状。
(四)其他损害
角膜K—F环常随神经系统症状出现，是本病特有的体征，初期需用裂隙灯检查。部分患儿有骨骼系统损害，发生背部或关节疼痛，双下肢弯曲，可有自发性骨折。X线检查常见骨质疏松、关节间隙变窄或骨赘生等病变。
少数患者可并发甲状旁腺功能减低、葡萄糖不耐受、胰酶分泌不足、体液或细胞免疫功能低下等。
[实验室检查]
主要是血清铜蓝蛋白降低，血清中非铜蓝蛋白的铜增多，尿铜排出量增加，肝含铜量增加。
1．血清铜蓝蛋白测定 正常小儿为200—400mg／L(或血清氧化酶测定为0．25～0.49O.D)；患儿通常低于200mg／L(或<0．25O.D)甚至在50mg／L以下。但有5％的患儿正常或在正常低限。
2.24小时尿铜排出量测定 正常小儿尿铜低于40ug／24小时；患儿明显增高，常达100—1000ug／24小时。由于其他原因所致肝病，包括慢性活动性肝炎、胆汁滞留、肝硬化等，亦常有尿铜排出量增高，在诊断时应予以鉴别。该项指标对估价治疗效果和指导药物剂量颇有帮助。
3．肝细胞含铜量测定 上述铜生化测定未能确诊的病例，可采用肝穿刺方法测定肝组织内的铜含量。正常人肝含铜量多在20ug／g(干重)以下，患儿可高达200～3000ug／g(干重)。采集肝标本时须注意勿被污染，送检标本量应>5mg，以保证检测数据可靠。肝铜量增高还可见于肝内、外胆管阻塞性胆汁潴留、胆汁性肝硬化，应予以区别。
4，同位素铜结合试验 根据正常人在经静脉给铜后肝细胞能迅速将其合成铜蓝蛋白并分泌入血循环的特点，可一次给患者静注64Cu或67Cu(半衰期分别为12和61小时)0．3～0.5uCi。在注射后5～10分钟、1、2、4、24和48小时各采集血样一次，检测其放射量。正常人在4～48小时之间呈持续上升，而患者则在4小时以后持续下降，其48小时血样的计数仅为小时的一半。
5，基因诊断 本病的基因(WND)座位与红细胞脂酶D(ESD)基因和视网膜母细胞瘤（RB）基因紧密连锁，其异常主要表现为点突变，另外还有小片段缺失、插入等，一般可用PCR技术检测出突变。亦可应用RFLP法进行DNA分析来早期诊断。
[诊断]
I 对具有典型症状和K—F环、血清铜蓝蛋白低下的患儿即可作出诊断。对早期无症状的患儿，可选择相应的实验室检测以助诊断。
〔治疗〕
本病是可治性的，治疗愈早，预后愈好。治疗的原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，避免铜在体内的沉积，以恢复和改善正常功能。
1．低铜饮食 每日食物中含铜量不应>lmg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜、坚果、巧克力和蘑菇等含铜量高的食品。
2．促进铜排出 D—青霉胺(D—penicillamine)是目前最常用的药物，能与铜离子络合，促进尿铜排出，且可能促进细胞合成金属硫因。剂量为每日20mg／kg，分次口服。治疗期间应监测尿铜，第1年内要求每日尿铜排出量>2mg。一般在治疗数周后神经系统症状可改善，而肝功能好转常需3～4个月的治疗，可根据尿铜及临床症状调整用药。因青霉胺可能拮抗维生素B6，故应每日补充维生素B625mg。青霉胺的副作用为药物疹、血小板减少、肾病、关节炎等，其发生率不高。若不能使用，可考虑用盐酸三乙撑四胺(triethylene—tetraminedihy- drochlorate)，剂量为每日0．5—2g。近年来应用另一高效铜络合剂，连四硫代钼酸胺(TTM)， 可与铜络合成Cu(MoS4)2自尿液排出，短期内改善症状。
3。减少铜吸收 口服锌制剂可促进肝和肠粘膜细胞合成分泌金属硫因，与铜离子结合后减少肠铜离子吸收。常用硫酸锌(每100rug含元素锌20rug)，每日口服量以相当于50mg锌为宜，分2～3次，餐间服用。对轻症或病情改善后可单用锌剂；对病情较重开始治疗时，与青霉胺联合使用，但两药须间隔2～3小时，以免疗效降低。
4．其他治疗 神经系统症状可对症处理，如用左旋多巴、安坦等。肝、肾、骨关节等病症根据病情适当治疗。对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿，经上述各种治疗无效时可考虑进行肝移植。 三、糖原累积病
糖原累积病(glycogenstoragedisease，GSD)是一组由于先天性酶缺陷所导致的糖代谢障碍疾病。在欧洲其发病率约有1/2万一1／2.5万。糖原合成和分解代谢中至少有8种必需的酶参与，由于这些酶缺陷所造成的临床疾病有12型，其共同的生化特征是糖原贮存异常，绝大数为糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加，仅少数糖原贮积量正常，但糖原分子结构异常。以工型最多见，系因缺乏葡萄糖—6—磷酸酶所致。Ⅰ型与Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、V、Ⅶ型则以肌肉组织受损为主(见表8—4)。糖原的合成和分解及各型代谢障碍部位见图8—4。除Ⅸ型为X—连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。 Ⅰ型糖原累积病血生化检测大都有程度不等的低血糖和乳酸血症，血清丙酮酸、三酸甘油酯、磷脂、胆固醇和尿酸等均增高。多数患儿肝功能正常。糖代谢功能试验：①糖耐量试验因患儿胰岛素分泌不足，呈现典型糖尿病特征；②胰高血糖素或肾上腺素试验不能使患儿血糖明显上升，且注射胰高血糖素后，乳酸明显增高。I型糖原累积病的确诊应以肝组织的糖原定量和葡萄糖—6—磷酸酶活性测定为依据，其它各型亦依酶学检查确诊。
四、粘多糖病
粘多糖病(mucopolysaccharidosis，MPS)是由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各种组织内沉积而引起的不完全相同的一组疾病。多以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等。粘多糖实名为氨基葡聚糖(glucosaminoglycan)，是骨基质和结缔组织细胞内的主要成分，它是由糖醛酸和N—乙酰
表8—4 主要的各型糖原累积病的特征
型号和病名酶缺陷基因座位主要受累组织临床表现治 疗
GSDI型(VOGlerke病)葡萄糖-6-磷酸酶17肝、肾生长迟缓，矮身材，骨龄落后，肝大，腹部膨隆，低血糖，高血脂，高乳酸血症，血小板功能不良，出血倾向少量多次进食，高糖饮食，生玉米，淀粉2g／kg混悬液q4-6h
GSDⅡ型(Pompe病)a-1，4—葡萄糖苷酶(酸性麦芽糖酶)17q21- q23心、肝、肌肉婴儿型：心脏扩大，心力衰竭，喂养困难，舌大，肌张力低下，肝大 幼儿型：肌张力低下，乏力，发育迟缓，心脏可增大 成人型：进展缓慢的全身性肌病目前无有效治疗
GSDⅢ型(Cod病)脱支酶1p21肝、肌肉同GSDI型相似，但较轻，有生长迟缓，肝脾大，酸中毒，低血糖，肌无力等少量多次及高蛋白饮食
GSDⅣ型(Andersen病)分支酶3p12肝肝脾大，进行性肝硬化目前无有效的疗法
GADV型(McArdle病)肌磷酸化酶11 q13- qter肌肉运动后肌痛，肌痉挛，间歇性肌球蛋白尿(红葡萄酒样)，继发性肾功衰一般支持治疗，避免剧烈运动
GSDⅥ型(Hers病)肝磷酸化酶14q21- q22肝肝大，生长迟缓，症状轻，偶见空腹低血糖少量多次进食，高血糖饮食
GSDⅦ型(Tarui病)肌磷酸果糖激酶lcen -q32肌、红细胞与V型相似，运动时耐力减低，较V型明显，运动后肌痉挛，肌痛，肌球蛋白尿，可伴溶血性贫血，高尿酸血症等避免剧烈运动
GSDⅨ型肝磷酸化酶激酶Xp22肝肝大，偶见轻度低血糖症多数无需特殊治疗，预后较好
GSD0型糖原合成酶 肝类似酮症型低血糖症状，智能落后目前无有效疗法
己糖胺或其硫酸酯组成的双糖单位的重复序列大分子，是多阴离子多聚体的糖胺多糖，其中的主要成分有硫酸皮肤素(dermatinsulfate，DS)、硫酸类肝素(heparansulfate，HS)、硫酸角质素(keratansulfate，KS)、硫酸软骨素(chondro心nsulfate，CS)和透明质酸(hyaluronicacid，HA)等。这些多糖的降解必须在溶酶体中进行，目前已知有10种溶酶体糖苷酶、硫酸酯酶和乙酰转移酶参与其降解过程，任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链的分解障碍而积聚体内，并自尿中排出。根据临床表现和酶缺陷，MPS可分为I～Ⅶ等6型，其中V型已改称为ⅠH／S型，每型又有若干亚型，各型MPS的特征见表8—5。以I型为多见，临床表现亦最典型。除Ⅱ型为X—连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。
表8—5 各型粘多糖病的主要特征
型别(病名)酶缺陷(基因座位)尿排粘多糖成分临床表现
I型α-L-艾杜糖醛酸苷酶(4p16，3)DS，HS生长落后，智能落后，肝脾大，骨关节畸形，心血管病变，头大，面容丑陋，角膜白斑，耳聋，多发骨发育不良(如脊椎椎体为杵状、鸟嘴状，肋骨成浆形，如飘带状等)，病情以IH最重， IS最轻，IH／IS为中间型
IH(Hurler)
IS(Scheie)
IH／S(Hurler／Scheie)
Ⅱ型(Hunter)硫酸艾杜糖硫酸酯酶(Xq27—q28)DS，HS生长落后，智能落后，面容丑陋，关节强直，多发骨发育不良较IH轻，ⅡB型较ⅡA型为轻。
ⅡA(重型)
ⅡB(轻型)
Ⅲ型(Sanfilipix) HS面容丑陋，骨畸形较I、Ⅱ型为轻，逐渐出现生长落后，神经系统功能迅速退变，严重智能落后，有肝脾大，关节僵直等。
ⅢA硫酰胺酶
ⅢBa-N-乙酰己糖苷酶
ⅢC乙酰CoA-e—葡萄糖胺-N-乙酰转移酶
ⅢDN-乙酰葡萄糖胺—6-硫酸硫酸酯酶(12q14)
Ⅳ型(Morquio) KS，CS智能正常，身材矮小，关节松弛，骨畸形明显，面部发育不良，角膜混浊，耳聋，轻度肝脾增大。
ⅣA半乳糖胺-6-硫酸硫 酸 酯 酶
ⅣB(16q24．3) β—半乳糖苷酶(3p21．3)
Ⅵ型 (Maroteaux - Lamy)芳香基硫酸酯酶(5q13-q14)DS，HS临床有两型，A型类似IH型，但智能正常；B型无明显骨骼畸形
Ⅶ型(Sly) β—葡萄糖醛酸酶(7q21．1—q22)HS，DS，CS与IH型相似，但智能轻度异常或正常
粘多糖病的临床诊断根据其临床表现、X线骨片的特点和尿中排出不同的粘多糖增多。甲苯胺蓝呈色法可作为本病的筛查试验，也可用醋酸纤维薄膜电泳来区分尿中排出的粘多糖类型，并协助分型。各型MPS的确切诊断需测定白细胞或皮肤成纤维细胞特异酶的活性。
该病一般无药物治疗。特异的治疗是骨髓移植，以替代粘多糖病各型酶的缺乏，酶替代和基因疗法正在研究中。各型粘多糖病大部分可进行羊水细胞cDNA基因分析作产前诊断。