第十七章内分泌疾病
第一节概述
内分泌学是研究激素及其相关物质对生命活动进行联系和调控的生物医学。人类对内分泌学认识的历史十分久远，随着现代医学研究的飞速发展，内分泌系统与神经系统、免疫系统的联系日益紧密，构成神经、内分泌、免疫网络，调控生物整体功能，以保持机体代谢稳定，脏器功能协调，促进人体生长发育、性成熟和生殖等生命过程。有关内分泌激素及其相关物质的研究已深入到分子生物学水平，随着新激素的不断发现，相关概念发生了很大的改变，促进了内分泌学的迅速发展。
传统的观念认为内分泌激素(hormone)是由内分泌器官产生，释放人血循环，转运到靶器官或组织发挥一定效应的微量化学物质。这些物质实际上起着化学信使的作用，除经典激素外，象细胞因子、生长因子、神经递质、神经肽等重要的化学信使都可纳入广义激素的范畴。实际上，广义的激素是由一系列高度分化的内分泌细胞所合成和分泌的化学信使，是一种参与细胞内外联系的内源性信息分子和调控分子，进入血液或细胞间传递信息。
多数内分泌细胞聚集形成经典的内分泌腺体，如脑垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺和性腺等，共同组成传统的内分泌系统。除此以外，有一些非经典内分泌器官(如心血管、肝、胃肠道、皮肤、免疫等组织器官)亦具有内分泌功能。产生促胸腺生成素、胃泌素、促胰液素、促红细胞生成素、肾素—血管紧张素等激素的分泌细胞分散于相应的器官；分泌前列腺素以及胰岛素样生长因子、表皮生长因子、神经生长因子、血小板源性生长因子等各种生长因子的细胞则广泛分布于全身组织中，还有一些具有内分泌功能的神经细胞集中于下丘脑的视上核、室旁核、腹正中核及附近区域，其分泌的肽类激素亦称神经激素，可直接作用于相应的靶器官或靶细胞，也可通过垂体分泌间接调控机体的生理代谢过程。
在经典内分泌学里，内分泌细胞及分泌的激素是特异性的，即一种内分泌细胞只产生一种激素，一种激素也只由一种内分泌细胞产生。新的研究结果则表明一种内分泌细胞可产生几种激素，而同一种激素也可由不同部位的内分泌细胞产生。譬如，同一种垂体细胞可产生促黄体素(LH)和促滤泡素(FSH)；而生长抑素既可由下丘脑神经元产生，也可由甲状腺C细胞、胰岛D细胞及中枢和外周神经的许多神经元产生。同时一个基因只对应于一种肽类激素的概念也已改变，某些肽类激素的基因由于不同启动子的作用，其转录本的大小不一，使最后的蛋白质产物也不一样。此外，初级转录本还由于“选择性剪接”现象产生不同的蛋白产物。
在激素概念演化的同时，对其分泌方式的认识也在不断更新。经典的内分泌(endocrine)概念是相对于外分泌(exocrine)而言的，指激素释放人血循环，并转运至相应的靶细胞发挥其生物学效应，而不是像外分泌样释放至体外或体腔中。广义的概念则认为激素既能以传统的内分泌方式起作用，也有由细胞分泌后直接弥散到临近细胞的邻(或旁)分泌(paracrine)方式或对分泌细胞自身发挥效应的自分泌(autocrine)方式。此外还有并列分泌(juxtacrine)、腔分泌(solinocrine)、胞内分泌(intracrine)、神经分泌(neurocrine)和神经内分泌(neuroendocrine)等方式发挥作用。一种激素还可以几种方式起作用。各种激素在下丘脑—垂体—靶腺轴的各种反馈机制及其相互之间的调节作用下处于动态平衡，维持正常的生理状态。
激素按其化学本质可分为两大类：蛋白质(肽)类与非蛋白质类。蛋白质类包括了蛋白、肽和多肽类激素，如胰岛素、胃泌素、甲状旁腺素和降钙素等。而非蛋白质类则包括类固醇激素(如孕酮、雌二醇、皮质类固醇、维生素D等)、氨基酸衍生物(如色氨酸衍生物：5—羟色胺、褪黑素等，酪氨酸衍生物：多巴胺、肾上腺素、甲状腺素等)和脂肪酸衍生物(如前列腺素、血栓素等)。
各类激素传递信息的方式不尽相同，按其作用的受体又可分为膜受体激素和核受体激素。蛋白质(肽)类激素大都为作用于膜受体的激素，其受体位于膜上，为亲水性激素，不能自由透过脂性细胞膜，本身作为第一信使，需要和细胞膜上的受体结合，形成“配体—受体复合物”得以使信息传递至细胞内，进而激活细胞内的第二信使系统。
80％的蛋白(肽)激素和细胞功能调控因子通过位于细胞质膜胞浆面上的G—结合蛋白(guanosinenucleotide—bindingprotein)发挥作用，G—结合蛋白是一组由α、β、γ三个亚单位组成的异源三聚体化合物，各种G—结合蛋白的α亚单位不同，可分为刺激性G蛋白(Cs蛋白)和抑制性G蛋白(Gi蛋白)。当α亚单位被配体—受体复合物激活后即作用于第二信使系统刺激(Gs蛋白)或抑制(Gi蛋白)靶细胞功能。主要的第二信使有：①腺苷酸环化酶和cAMP；②环鸟苷磷酸特异性磷酸二酯酶；③磷酸酰肌醇和磷脂酶C；④花生四烯酸和磷脂酶A2；⑤钾和钙离子通道等。这些第二信使之间相互作用和依赖，完成细胞信息的调控。
另一些蛋白(肽)激素(如胰岛素、生长激素、泌乳素、促红细胞生成素、瘦素等)在与受体结合后即可激活内源性酪氨酸蛋白激酶(PTK)，使胞内磷酸酯酶和蛋白激酶等磷酸化，通过一系列酶促反应最后使细胞发生功能性应答。
非蛋白质类激素大都为作用于核受体的激素，其受体位于细胞内，为脂溶性的小分子化合物，属脂溶性激素，可以自由穿透胞膜及核膜，并识别和结合细胞核或细胞浆内相应受体上的专一DNA序列，如高度保守的“锌指结构”(由4个半胱氨酸残基、锌离子和12—13个氨基酸构成的环状结构)、激素效应元件(hormoneresponseelement，HRE)等，诱导靶基因转录活性，完成配体—受体复合物的二聚化、磷酸化等，以此调节靶基因的表达与转录，改变细胞功能。
内分泌激素结构和功能的异常均可造成内分泌疾病，其病因和其他系统疾病一样，主要有遗传因素及环境因素。主要由遗传因素决定者，是指起因于基因突变的单基因病，如肽类激素基因突变、激素膜受体基因突变、激素核受体基因突变、合成激素所需酶基因突变等。
许多环境因素也可引起内分泌疾病，如生态环境中碘缺乏导致的地方性甲状腺肿及甲状腺功能减低症，经济发达地区高热量饮食导致的肥胖症，还有感染也可引起多种内分泌疾病。此外还有一些是遗传因素和环境因素共同作用下引起的内分泌疾病，如糖尿病等。这类环境因素所致的内分泌疾病也常有遗传学背景，但非单基因，而是多基因(包括多态性)异常之故。
由于内分泌功能与生长发育密切相关，其功能障碍常导致生长障碍、性分化和激素功能异常，严重影响其智能和体格发育，若不早期诊治，易造成残疾甚至夭折。
近年来，激素测定技术快速发展和影像学检查的不断更新，如放射免疫分析法(RIA)、免疫放射法(1RMA)、放射受体分析法(RRA)、酶联免疫吸附法(ELISA)、荧光免疫法(FIA)和化学发光免疫法等各种精确的结合测定法的广泛应用，一系列具有临床诊断价值的动态试验(兴奋或抑制)方法的建立和完善，极大地提高了内分泌疾病的临床诊断水平。目前随着细胞分子生物学分析技术的深入发展和临床应用，正不断更新儿科内分泌学的理论概念，开拓新的研究领域。
第二节生长激素缺乏症
生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency，GHD)是由于垂体前叶合成和分泌生长激素(growthhormone，GH)部分或完全缺乏，或由于结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病。其身高处在同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下或低于两个标准差，符合矮身材(shortstature)标准。发生率约为20／10万～25／10万。
[生长激素的合成、分泌和功能]
人生长激素(hGH)是由垂体前叶细胞合成和分泌，191个氨基酸组成的单链多肽，分子量22KD，其编码基因GHl于17q22—24。在血循环中，大约50％的GH与生长激素结合蛋白(GHBP)结合，以GH—GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受下丘脑分泌的两个神经激素，即促生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(somatostatin，SRIH或GHIH)的调节。GHRH是含有44个氨基酸残基的多肽，促进垂体GH分泌细胞合成分泌GH；SRIH是环状结构的14肽，抑制多种促分泌剂对GH的促分泌作用。垂体在这两种多肽的相互作用下以脉冲方式释放hGH，而中枢神经系统则通过多巴胺、5—羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控着下丘脑GHRH和SRIH的分泌。
hGH可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子(insutin—likegrowthfactor，IGF)介导。人体内有两种IGF，即IGF—I和IGF—Ⅱ。IGF—I是分子量为7．5KD的单链多肽，其基因位于12q22—24.1，分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，合成主要受hGH的调节，亦与年龄、营养和性激素水平等因素有关。合成的IGF—I大都以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。IGF—Ⅱ的作用尚未阐明。血循环中hGH及IGF—工的浓度可反馈调节垂体hGH的分泌，或间接作用于下丘脑抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。在诸种因素共同作用下，hGH自然分泌呈脉冲式，约每2小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量高，且与睡眠深度有关；白天空腹时和运动后偶见高峰。出生婴儿血清GH水平高，分泌节律尚未成熟，因此睡—醒周期中GH水平少有波动。生后2～3周，血清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期每日GH分泌量超过成人，在青春发育期分泌量更高。
hGH的基本功能是促进生长，同时也是体内代谢途径的重要调节因子，调节多种物质代谢。①促生长效应：促进人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长即导致身体长高。②促代谢效应：hGH的促生长作用的基础是促合成代谢，可促进蛋白质的合成和氨基酸的转运和摄取；促进肝糖原分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖升高；促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程；促进骨骼软骨细胞增殖并合成含有胶原和硫酸粘多糖的基质。[病因]
生长激素缺乏症是由于hGH分泌不足，其原因如下：
1．特发性(原发性)这类患儿下丘脑、垂体无明显病灶，但GH分泌功能不足，其原因不明。其中因神经递质—神经激素功能途径的缺陷，导致GHRH分泌不足而致的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(GHND)。由于下丘脑功能缺陷所造成的GHD远较垂体功能不足导致者为多。
约有5％左右的GHD患儿由遗传因素造成，称为遗传性生长激素缺乏(HGHD)。人生长激素基因簇是由编码基因GHl(GH—N)和CSHPl、CSHl、GH2、CSH2等基因组成的长约55Kbp的DNA链。由于GHl基因缺乏的称为单纯性生长激素缺乏症(1GHD)，而由垂体Pit—1转录因子缺陷所致者，临床上表现为多种垂体激素缺乏，称为联合垂体激素缺乏症(CPHD)。IGHD按遗传方式分为I(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X连锁)三型。此外，还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷(非洲Pygmy人)所致，临床症状与GHD相似，但呈现GH抵抗或IGF—I抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。
2．器质性(获得性)继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等，其中产伤是国内GHD的最主要的病因。此外，垂体的发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍，其中有些伴有视中隔发育不全(Septo—opticdysplasia)，唇裂、腭裂等畸形，均可引起生长激素合成和分泌障碍。
3．暂时性体质性青春期生长延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。 [临床表现]
特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女=3：1。患儿出生时身高和体重均正常，1岁以后出现生长速度减慢，身长落后比体重低更为严重，身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下(或低于两个标准差)，身高年增长速率小于4cm，智能发育正常。患儿头颅圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称，与其实际年龄相符。骨骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2岁以上，但与其身高年龄相仿。骨骺融合较晚。多数青春期发育延迟。
一部分生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏者容易发生低血糖；伴促甲状腺激素(TSH)缺乏者可有食欲不振、不爱活动等轻度甲状腺功能不足的症状；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎(即拉直的阴茎长度小于2．5cm)，到青春期仍无性器官和第二性征发育等。
器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症状。值得警惕的是颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高和视神经受压迫的症状和体征。
[实验室检查]
1．生长激素刺激实验生长激素缺乏症的诊断依靠GH测定。正常人血清GH值很低，且呈脉冲式分泌，受各种因素影响，故随意取血测血GH对诊断没有意义，但若任意血GH水平明显高于正常(>10~g／L)，可排除GHD。因此，怀疑GHD儿童必须做GH刺激试验，以判断垂体分泌GH的功能。常用测定GH分泌功能试验见表17—1。
生理试验系筛查试验，药物试验为确诊试验。一般认为在试验过程中，GH的峰值<10ug／L即为分泌功能不正常。GH峰值<5ug／L，为GH完全缺乏；GH峰值5～10ug／L，为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，才可确诊为GHD。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童，尤其空腹时有低血糖症状者给胰岛素要特别小心，因其易引起低血糖惊厥等严重反应。此外，若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体，须做GHRH刺激试验。
表17—1生长激素分泌功能试验试验方法采血时间生理性1．运动禁食4--8小时后，剧烈活动15--20分钟开始活动后20--40分钟2．睡眠晚间入睡后用脑电图监护Ⅲ～Ⅳ期睡眠时药物刺激1．胰岛素0．05--0．1U／kg，静注0，15，30，60，90，120分钟测血糖、GH、2．精氨酸
0.05／kg，用注射用水配成5％～10％溶液，30分钟静滴完0，30，60，90，120分钟测GH3．可乐定0．004mg／kg，1次口服同上4．左旋多巴10mg／kg，1次口服同上
2．血GH的24h分泌谱测定正常人生长激素峰值与基值差别很大，24h的GH分泌量才能比较正确反映体内GH分泌情况，尤其是对GHND患儿，其GH分泌功能在药物刺激试验可为正常，但其24h分泌量则不足，夜晚睡眠时的GH峰值亦低。但该方法繁琐，抽血次数多，不易为病人接受。
3．胰岛素样生长因子(1GF—1)的测定IGF—1主要以蛋白结合的形式(1GF—BPs)存在于血循环中，其中以IGF—BP3为主(95％以上)，IGF—BP3有运送和调节IGF—1的功能，其合成也受GH—IGF轴的调控，因此IGF—1和IGFBP3都是检测该轴功能的指标。两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，故甚为稳定，其浓度在5岁以下小儿甚低，且随年龄及发育变化较大，青春期达高峰，女童比男童早两年达高峰。目前一般可作为5岁到青春发育期前儿童GHD筛查检测。该指标有一定的局限性，还受营养状态、性发育程度和甲状腺功能状况等因素的影响，判断结果时应注意。
4．其他辅助检查
(1)X线检查：常用左手腕掌指骨片评定骨龄。GHD患儿骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上。
(2)CT或MRI检查：已确诊为GHD的患儿，根据需要选择头颅CT或MRI检查，以了解下丘脑—垂体有无器质性病变，尤其对肿瘤有重要意义。5．其他内分泌检查GHD一旦确立，必须检查下丘脑—垂体轴的其他功能。根据临床表现可选择测定TSH、丁4或促甲状腺素释放激素(TRH)刺激试验和促黄体生成素释放激素 (LHRH)刺激试验以判断下丘脑—垂体—甲状腺轴和性腺轴的功能。
[诊断和鉴别诊断]
1．诊断主要诊断依据：①身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童第三百分位数以下；②生长缓慢，生长速率<4cm／年；③骨龄落后于实际年龄2年以上；④GH刺激试验示GH部分或完全缺乏；⑤智能正常，与年龄相称；⑥排除其他疾病影响。
2．鉴别诊断引起生长落后的原因很多，需与GHD鉴别的主要有：
(1)家族性矮身材：父母身高均矮，小儿身高常在第三百分位数左右，但其年生长速率大于4cm／年，骨龄和年龄相称，智能和性发育正常。
(2)体质性青春期延迟：在暂时性GHD中本症最具代表性，属正常发育中的一种变异，多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3—5年，青春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后其最终身高正常。父母一方往往有青春期发育延迟病史。
(3)先天性卵巢发育不全(Turner综合征)：女孩身材矮小时应考虑此病。Turner综合征的临床特点为：身材矮小、第二性征不发育、颈短、颈蹼、肘外翻、后发际低等。典型的Turner综合征与GHD不难区别，但嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型，应进行染色体核型分析以鉴别。
(4)先天性甲状腺功能减低症：该症除有生长发育落后、基础代谢率低、骨龄明显落后外，还有智能低下，故不难与GHD区别。但有些晚发性病例症状不明显，需借助血T4降低、TSH升高鉴别。
(5)骨骼发育障碍：各种骨、软骨发育不全等，均有特殊的面容和体态，可选择进行骨骼X线片检查以鉴别。
(6)其他内分泌代谢病引起的生长落后：先天性肾上腺皮质增生、性早熟、皮质醇增多症、粘多糖病、糖原累积病等各有其临床表现，易于鉴别。
[治疗]
1．生长激素基因重组人生长激素(recombinationhGH，rhGH)替代治疗已被广泛应用，目前大都采用0．1U／kg；·每日临睡前皮下注射一次，每周6—7次的方案。治疗应持续至骨骺愈合为止。治疗时年龄越小，效果越好，以第一年效果最好，年增长可达到10cm以上，以后生长速度逐渐下降。在用rhGH治疗过程中可出现甲状腺素缺乏，故须监测甲状腺功能，若有缺乏适当加用甲状腺素同时治疗。
应用rhGH治疗副作用较少，主要有：①注射局部红肿，与rhGH制剂纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失；②少数注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响；③较少见的副作用有暂时性视乳头水肿、颅内高压等；④此外研究发现有增加股骨头骺部滑出和坏死的发生率，但危险性相当低。
恶性肿瘤或有潜在肿瘤恶变者、严重糖尿病患者禁用rhGH。
2．促生长激素释放激素(GHRH)
目前已知很多GH缺乏属下丘脑性，故应用GHRH可奏效，对GHND有较好疗效，但对垂体性GH缺乏者无效。一般每天用量8～30t~g／kg，每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵连续注射。
3．口服性激素蛋白同化类固醇激素有①氟羟甲睾酮(Fluoxymesterlone)每天2．5mg／m2，②氧甲氢龙(Oxandvolone)每天0．1—0．25mg／kg，③吡唑甲氢龙每日0．05mg／kg，均为雄激素的衍生物，其合成代谢作用强，雄激素的作用弱，有加速骨骼成熟和发生男性化的副作用，故应严密观察骨骼的发育。苯丙酸诺龙(Durabolin)目前已较少应用。
同时伴有性腺轴功能障碍的GHD患儿骨龄达12岁时可开始用性激素治疗，男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月一次，每3月增加25mg，直至每月l00mg；女性可用炔雌醇1～2ug／日，或妊马雌酮(premarin)自每日0．3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。
第三节中枢性尿崩症
尿崩症(Diabeteslnsipidus，D1)是由于患儿完全或部分丧失尿液浓缩功能，主要表现为多饮、多尿和排出稀释性尿。造成尿崩症的原因很多，其中较多见的是由于抗利尿激素(antidiuretichormone，ADH，又名精氨酸加压素，argininevasopresis，AVP)分泌或释放不足引起者，称中枢性尿崩症。
[病因]
1．特发性因下丘脑视上核或室旁核神经元发育不全或退行性病变所致。多数为散发，部分患儿与自身免疫反应有关。
2．器质性(继发性)任何侵犯下丘脑、垂体柄或垂体后叶的病变都可发生尿崩症状。
(1)肿瘤：约1／3以上患儿可由颅内肿瘤所致，常见有：颅咽管瘤、视神经胶质瘤、松果体瘤等。
(2)损伤：如颅脑外伤(特别是颅底骨折)、手术损伤(尤其下丘脑或垂体部位手术)、产伤等。
(3)感染：少数患儿是由于颅内感染、弓形体病和放线菌病等所致。
(4)其他：如Langerhan细胞组织细胞增生症或白血病时的细胞浸润等。
3．家族性(遗传性)极少数是由于编码AVP的基因(位于20p13)或运载蛋白Ⅱ的基因突变所造成，为常染色体显性或隐性遗传。如同时伴有糖尿病、视神经萎缩和耳聋者，即为Didmoad综合征，其致病基因位于4p上。
[临床表现]
本病可发生于任何年龄，以烦渴、多饮、多尿为主要症状。饮水多(可大于3000ml／m2)，尿量可达4一IOL，甚至更多，尿比重低且固定。夜尿增多，可出现遗尿。婴幼儿烦渴时哭闹不安，不肯吃奶，饮水后安静，由于喂水不足可发生便秘、低热、脱水甚至休克，严重脱水可致脑损伤及智力缺陷。儿童由于烦渴、多饮、多尿可影响学习和睡眠，出现少汗、皮肤干燥苍白、精神不振、食欲低下、体重不增、生长缓慢等症状。如充分饮水，一般情况正常，无明显体征。
[实验室检查]
1．尿液检查每日尿量可达4～10L，色淡，尿比重小于1．005，尿渗透压可低于200mmol／L，尿蛋白、尿糖及有形成分均为阴性2．血生化检查血钠、钾、氯、钙、镁、磷等一般正常，肌酐、尿素氮正常，血渗透压正常或偏高。无条件查血浆渗透压的可以公式推算：渗透压二2X(血钠十血钾)+血糖+血尿素氮，计算单位均用mmol／L。
3．禁水试验本实验旨在观察患儿在细胞外液渗透压增高时的浓缩尿液的能力。患儿自试验前一天晚上7～8时开始禁食，直至实验结束。试验当日晨8时开始禁饮，先排空膀胱，测定体重、采血测血钠及渗透压；然后每小时排尿一次，测尿量、尿渗透压(或尿比重)，直至相邻两次尿渗透压之差连续两次小于30mmol／L，或体重下降达5％，或尿渗透压≥800mmol／L，即再次采血测渗透压、血钠。结果：正常儿童禁饮后不出现脱水症状，每小时尿量逐渐减少，尿比重逐渐上升，尿渗透压可达800mmol／L以上，而血钠、血渗透压均正常。尿崩症患者每小时尿量减少不明显，尿比重不超过1．010，尿渗透压变化不大，血清钠和血渗透压分别上升超过145mmol／L和295mmol／L，体重下降3％～5％。
试验过程中必须严密观察患儿，如患儿烦渴加重并出现严重脱水症状或体重下降超过5％或血压明显下降，一般情况恶化时，需迅速终止试验并给予饮水。
4．加压素试验禁水试验结束后，皮下注射垂体后叶素5U(或精氨酸加压素0．1U／kg)，然后两小时内多次留尿，测定渗透压。如尿渗透压上升峰值超过给药前的50％，则为完全性中枢性尿崩症；在9％一50％者为部分性尿崩症；肾性尿崩症小于9％。
5．血浆AVP测定直接测定血浆AVP为尿崩症的鉴别诊断提供了新途径。测定血浆AVP结合禁水试验，对鉴别诊断更有价值。中枢性尿崩症血浆AVP浓度低于正常；肾性尿崩症血浆AVP基础状态可测出，禁饮后明显升高而尿液不能浓缩；精神性多饮AVP分泌能力正常，但病程久、病情严重者，由于长期低渗状态，AVP的分泌可受到抑制。
6．影像学检查选择性进行头颅X线平片、CT或MRI检查，以排除颅内肿瘤，明确病因，指导治疗。
[诊断和鉴别诊断]
中枢性尿崩症需与其他原因引起的多饮、多尿相鉴别：
1．高渗性利尿如糖尿病、肾小管酸中毒等，根据尿比重、尿渗透压及其他临床表现即可鉴别。
2．高钙血症见于维生素D中毒、甲状旁腺功能亢进等症。
3．低钾血症见于原发性醛固酮增多症、慢性腹泻、Bartter综合征等。
4．继发性肾性多尿慢性肾炎、慢性肾盂肾炎等病导致慢性肾功能减退时。
5．原发性肾性尿崩症为X连锁或常染色体显性遗传疾病，是由于肾小管上皮细胞对AVP无反应所致。发病年龄和症状轻重差异较大，重者生后不久即出现症状，可有多尿、脱水、体重不增、生长障碍、发热、末梢循环衰竭甚至中枢神经系统症状。轻者发病较晚，当患儿禁饮时，可出现高热、末梢循环衰竭、体重迅速下降等症状。禁水、加压素试验均不能提高尿渗透压。
6．精神性多饮又称精神性烦渴。常有精神因素存在，由于某些原因引起多饮后导致多尿，多为渐进性起病，多饮多尿症状逐渐加重，但夜间饮水较少，且有时症状出现缓解。患儿血钠、血渗透压均处于正常低限，由于患儿分泌AVP能力正常，因此，禁水试验较加压素试验更能使其尿渗透压增高。[治疗]
1．病因治疗对有原发病灶的患儿必须针对病因治疗。肿瘤可手术切除。特发性中枢性尿崩症，应检查有无垂体及其他激素缺乏情况。渴感正常的患儿应充分饮水，但若有脱水、高钠血症时应缓慢给水，以免造成脑水肿。
2．药物治疗
(1)鞣酸加压素：即长效尿崩停，为混悬液，用前须稍加温并摇匀，再进行深部肌肉注射，开始注射剂量为0．1—0．2ml，作用可维持3—7天，须待多饮多尿症状再出现时再给用药，可根据疗效调整剂量。用药期间应注意患儿的饮水量，以免发生水中毒。
(2)1—脱氨—8—D—精氨酸加压素(DDAVP)：为合成的AVP类似物。喷鼻剂：含量100ug／ml，用量0．05～0．15ml／d，每日1～2次鼻腔滴人，用前需清洁鼻腔，症状复现时再给下次用药。口服片剂(弥凝)，100ug/次，每日二次。DDAVP的副作用很小，偶有引起头痛或腹部不适者。
(3)其他药物：①噻嗪类利尿剂：一般用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)，每日3～4mg／kg，分三次服用。②氯磺丙脲：增强肾脏髓质腺苷环化酶对AVP的反应，每日150mg／m2，一次口服。③氯贝丁酯(安妥明)：增加AVP的分泌或加强AVP的作用。每日15～25mg／kg，分次口服。副作用为胃肠道反应、肝功能损害等。④卡马西平：具有使AVP释放的作用，每日10—15mg／kg。
第四节性早熟
性发育启动年龄显著提前者(较正常儿童平均年龄提前2个标准差以上)，即为性早熟(sexualprecocity)。一般认为女孩在8岁、男孩在9岁以前出现性发育征象临床可判断为性早熟。
[下丘脑一垂体一性腺轴功能]
人体生殖系统的发育和功能维持受下丘脑—垂体一性腺轴(HPGA)的控制。下丘脑以脉冲形式分泌促性腺激素释放激素(gonadotropicreleasinghormone，GnRH)刺激垂体前叶分泌促性腺激素(gonadotropichormone，Gn)，即黄体生成素(1uteinizinghormone，LH)和卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone，FSH)，促进卵巢和睾丸发育，并分泌雌二醇和睾酮。青春期前儿童HPGA功能处于较低水平，当青春发育启动后，GnRH脉冲分泌频率和峰值开始在夜间睡眠时逐渐增加，LH和FSH的脉冲分泌峰也随之增高，并逐渐扩展至24小时，致使性激素水平升高，性征呈现和性器官发育。
[正常青春发育]
青春期是从儿童转入成人的过渡时期，即从第二性征出现开始，直至体格发育停止为止。其性发育遵循一定的规律。女孩青春期发育顺序为：乳房发育一阴毛一外生殖器的改变一月经来潮一腋毛。整个过程约需1．5—6年，平均4年。在乳房开始发育一年后，身高会急骤增长。在生长高峰出现后约6个月，通常会出现月经初潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(睾丸容积超过3ml时即标志者青春期开始，达到6ml以上时即可有遗精现象)、继之阴茎增长增粗、出现阴毛腋毛生长及声音低沉、胡须等成年男性体态特征，整个过程需5年以上。在第二性征出现时，小儿身高和体重增长加速。
[病因和分类]
性早熟的病因很多，可按下丘脑—垂体—性腺轴功能是否提前发动，而分为中枢性(真性)和外周性(假性)两类。
(一)中枢性性早熟(centralprecociouspuberty，CPP)
亦称真性性早熟，由于下丘脑—垂体—性腺轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌，患儿除有第二性征的发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性发育的过程和正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。主要包括继发于中枢神经系统的器质性病变和特发性性早熟。
1．特发性性早熟(idiopathicprecociouspuberty)又称体质性性早熟，是由于下丘脑对性激素的负反馈的敏感性下降，使促性腺素释放激素过早分泌所致。女性多见，约占女孩CPP的80％以上，而男孩则仅为40％左右。
2．继发性性早熟多见于中枢神经系统异常包括：①肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿；②中枢神经系统感染；③获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗；④先天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等。
3．其他疾病原发性甲状腺功能减低症
(二)外周性性早熟(peripheralprecociouspuberty)
亦称假性性早熟。是非受控于下丘脑—垂体—性腺功能所引起的性早熟，有第二性征发育，有性激素水平升高，但下丘脑—垂体—性腺轴不成熟，无性腺的发育。
1．性腺肿瘤卵巢颗粒—泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。
2．肾上腺疾病肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生等。
3．外源性如含雌激素的药物、食物、化妆品等。
4．其他McCune—Albright综合征
(三)部分性性早熟
单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育、单纯性早初潮。
[临床表现]
性早熟以女孩多见，女孩发生特发性性早熟约为男孩的9倍；而男孩性早熟以中枢神经系统异常(如肿瘤)的发生率较高。中枢性性早熟的临床特征是提前出现的性征发育与正常青春期发育程序相似，但临床表现差异较大。在青春期前的各个年龄组都可以发病，症状发展快慢不一，有些可在性发育一定程度后停顿一时期再发育，亦有的症状消退后再发育。在性发育的过程中，男孩和女孩皆有身高和体重过快的增长和骨骼成熟加速。由于骨骼的过快增长可使骨骺融合较早，早期身高虽较同龄儿童高，但成年后身高反而较矮小。在青春期成熟后，患儿除身高矮于一般群体外，其余均正常。
外周性性早熟的性发育过程与上述规律迥异。男孩性早熟应注意睾丸的大小。若睾丸>3ml，提示中枢性性早熟；如果睾丸未增大，但男性化进行性发展，则提示外周性性早熟，其雄性激素可能来自肾上腺。颅内肿瘤所致者在病程中常仅有性早熟表现，后期始见颅压增高、视野缺损等定位征象，需加以警惕。
[实验室检查]
1．血浆FSH、LH测定特发性性早熟患儿血浆FSH、LH基础值可高于正常，常常不易判断，需借助于GnRH刺激试验，亦称黄体生成素释放激素(LHRH)刺激试验。一般采用静
脉注射GnRH，按2．5ug／kg(最大剂量≤100ug)，于注射前(基础值)和注射后30、60、90
及120分钟分别采血测定血清LH和FSH。当LH峰值>15U／L(女)，或>25U／L(男)；
LH／FSH峰值>0．7；LH峰值／基值>3时，可以认为其性腺轴功能已经启动。
2．骨龄测定根据手和腕部X线片评定骨龄，判断骨骼发育是否超前。性早熟患儿一般骨龄超过实际年龄。
3．B超检查选择盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况；男孩注意睾丸、肾上腺皮质等部位。若盆腔B超显示卵巢内可见多个≥4mm的卵泡，则为性早熟；若发现单个直径>9mm的卵泡，则多为囊肿；若卵巢不大而子宫长度>3．5cm并见内膜增厚则多为外源性雌激素作用。
4．CT或MRI检查怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅或腹部CT或MRI 检查。
5．其他检查根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能低下可测
定丁3、丁4、TSH；性腺肿瘤睾酮和雌二醇浓度增高；先天性肾上腺皮质增生症患儿血17—羟
孕酮(17—OHP)和尿17—酮类固醇(17—KS)明显增高。
[诊断和鉴别诊断]
首先，需要详细询问病史、全面的体格检查、必要的化验检查。特发性性早熟，必须与中枢神经系统、肾上腺、性腺、肝脏的肿瘤鉴别。此外，女孩特发性性早熟，要注意与以下疾病鉴别：
1．单纯乳房早发育是女孩不完全性性早熟的表现。起病年龄小，常小于2岁，乳腺仅轻度发育，且常呈现周期性变化。这类患儿不伴有生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道流血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高，GnRH刺激试验中FSH峰值明显增高。由于部分患者可逐步演变为真性性早熟，故此类患儿应注意追踪检查。
2．外周性性早熟多见于误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品，女孩常有不规则阴道流血，且与乳房发育不相称，乳头、乳晕着色加深。对男孩出现性发育征象而睾丸容积仍与其年龄相称者，应考虑先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺肿瘤。单侧睾丸增大者需除外性腺肿瘤。
3．McCune—Albright综合征多为女性，患儿除性早熟征象外，尚伴有皮肤咖啡色素斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。少数患儿可能伴有甲状腺功能亢进或Cushing综合征。其性发育过程与特发性性早熟不同，常先有阴道流血，而后方有乳房发育等其他性征出现。患病女孩平均阴道流血开始时间为3岁左右，也有早至4个月出现阴道流血的。
4．原发性甲状腺功能减低伴性早熟仅见于少数未经治疗的原发性甲状腺功能减低。多见于女孩，其发病机制可能和下丘脑—垂体—性腺轴调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增，由于分泌TSH的细胞与分泌催乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。临床除甲低症状外，同时出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道流血等，由于TRH不影响肾上腺皮质功能，故患儿不出现或极少出现阴毛或腋毛发育。早期给予甲状腺素替代治疗而使甲低症状缓解或控制后，性早熟症状即逐渐消失。[治疗]
本病治疗依病因而定，中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育，特别是阻止女孩月经来潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高；③恢复相应年龄应有的心理行为。
(一)病因治疗
肿瘤引起者应手术摘除或进行化疗、放疗；甲状腺功能低下所致者予甲状腺制剂纠正甲状腺功能；先天性肾上腺皮质增生患者可采用皮质醇类激素治疗。
(二)药物治疗
1．促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)天然的GnRH为10个氨基酸多肽，目前常用的几种GnRHa都是将分子中第6个氨基酸，即甘氨酸换成D—色氨酸、D—丝氨酸、D—组氨酸、D—亮氨酸而成的长效合成激素。其作用是通过下降调节，减少垂体促性腺激素的分泌，使雌激素恢复到青春期前水平。可按0．1mg／kg，每4周肌肉注射1次。用药后，患者的性发育及身高增长、骨龄成熟均得以控制，其作用为可逆性，若能尽早治疗可改善成人期最终身高。
2．性腺激素其作用机制是采用大剂量性激素反馈抑制下丘脑—垂体促性腺激素分泌。如：甲孕酮(medroxyprogesteroneacetate，Provera)又称安宫黄体酮，为孕酮衍生物，用于女孩性早熟，每日口服剂量为10～30mg，出现疗效后减量维持。环丙孕酮(cyproteroneacetate)为17—羟孕酮衍生物，不仅可阻断性激素受体，并可减少促性腺激素的释放，剂量每日70—150mg／m2。上述两药不能改善成人期身高。
第五节先天性甲状腺功能减低症
甲状腺功能减低症(hypothyroidism)简称甲低，是由于各种不同的疾病累及下丘脑—垂体—甲状腺轴功能，以致甲状腺素缺乏；或是由于甲状腺素受体缺陷所造成的临床综合征。按病变涉及的位置可分为：①原发性甲低，是由于甲状腺本身疾病所致；②继发性甲低，其病变位于垂体或下丘脑，又称为中枢性甲低，多数与其他下丘脑—垂体轴功能缺陷同时存在。
儿科患者绝大多数为原发性甲低，根据其发病机制的不同和起病年龄又可分为先天性和获得性两类，获得性甲低在儿科主要由慢性淋巴细胞性甲状腺炎，即桥本甲状腺炎(Hashimotothyroiditis)所引起。本节主要介绍先天性甲低。
先天性甲状腺功能减低症(congenitalhypothyroidism)，是由于甲状腺激素合成不足所造成的一种疾病。根据病因的不同可分为两类：①散发性系先天性甲状腺发育不良、异位或甲状腺激素合成途径中酶缺陷所造成，发生率为14～20／10万；②地方性多见于甲状腺肿流行的山区，是由于该地区水、土和食物中碘缺乏所致，随着我国碘化食盐的广泛应用，其发病率明显下降。
[甲状腺激素生理和病理生理]
1．甲状腺激素的合成甲状腺的主要功能是合成甲状腺素(thyroxine，T4)和三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)。血循环中的无机碘被摄取到甲状腺滤泡上皮细胞内，经过甲状腺过氧化物酶的作用氧化为活性碘，再与酪氨酸结合成单碘酪氨酸(MIT)和双碘酪氨酸(DIT)，两者再分别偶联缩和成T3和T4。这些合成步骤均在甲状腺滤泡上皮细胞合成的甲状腺球蛋白(TG)分子上进行，并形成胶质小滴。
2．甲状腺素的释放甲状腺滤泡上皮细胞通过摄粒作用将胶质小滴摄人胞内，由溶酶体吞噬后将甲状腺球蛋白水解，释放出T3和T4。
3．甲状腺素合成和释放的调节甲状腺素的合成和释放受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)和垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)的控制，下丘脑产生TRH，兴奋垂体前叶，产生TSH，TSH再兴奋甲状腺分泌T3、T4。而血清丁4则可通过负反馈作用降低垂体对TRH的反应性、减少TSH的分泌。T3、T4释放人血循环后，约70％与甲状腺素结合蛋白(TBG)相结合，少量与甲状腺结合前白蛋白和白蛋白结合，仅0．03％的T4和0．3％的T3为游离状态。正常情况下，T4的分泌率较丁3高8—10倍；T3的代谢活性为T4的3～4倍；机体所需的l约80％在周围组织由丁4转化而成，TSH亦促进这一过程。
4．甲状腺素的主要作用①产热：甲状腺素能加速体内细胞氧化反应的速度，从而释放热量。②促进生长发育及组织分化：甲状腺素促进细胞组织的生长发育和成熟；促进钙磷在骨质中的合成代谢和骨、软骨的生长。③对代谢的影响：促进蛋白质合成，增加酶的活力；促进糖的吸收、糖原分解和组织对糖的利用；促进脂肪分解和利用。④对中枢神经系统影响：甲状腺素对神经系统的发育及功能调节十分重要。特别在胎儿期和婴儿期，甲状腺素不足会严重影响脑的发育、分化和成熟，且不可逆转。⑤对维生素代谢的作用：甲状腺素参与各种代谢，使维生素B1、B2、B3、C的需要量增加。同时，促进胡萝卜素转变成维生素A及维生素A生成视黄醇。⑥对消化系统影响：甲状腺素分泌过多时，食欲亢进，肠蠕动增加，大便次数多，但性质正常。分泌不足时，常有纳差，腹胀、便秘等。
[病因]
(一)散发性先天性甲低(sporadiccongenitalhypothyroidism)
1．甲状腺不发育、发育不全或异位是造成先天性甲低最主要的原因，约占90％，亦称原发性甲低。多见于女孩，女：男=2：1，其中1／3病例为甲状腺完全缺如，其余为发育不全或在下移过程中停留在异常部位形成异位甲状腺，部分或完全丧失其功能。造成甲状腺发育异常的原因尚未阐明，可能与遗传素质与免疫介导机制有关。
2．甲状腺激素(thyroidhormone)合成障碍是导致甲状腺功能低下的第二位常见原因。亦称家族性甲状腺激素生成障碍({amilialthyroiddyshormonogenesis)。多见于甲状腺激素合成和分泌过程中酶(过氧化物酶、偶联酶、脱碘酶及甲状腺球蛋白合成酶等)的缺陷，造成甲状腺素不足。多为常染色体隐性遗传病。
3．促甲状腺激素(thyroid—stimulatinghormone，TSH)缺乏亦称下丘脑一垂体性甲低或中枢性甲低。是因垂体分泌TSH障碍而引起的，常见于特发性垂体功能低下或下丘脑、垂体发育缺陷，其中因下丘脑TRH不足所致者较多见。TSH单一缺乏者甚为少见，常与GH、催乳素(PRL)、黄体生成素(LH)等其他垂体激素缺乏并存，是由于位于3p11的Pit—1基因(垂体特异性转录因子)突变所引起，临床上称为多垂体激素缺乏综合征(CPHD)。
4．甲状腺或靶器官反应低下前者是由于甲状腺细胞质膜上的GS。蛋白缺陷，使cAMP生成障碍，从而对TSH无反应；后者是末梢组织β—甲状腺受体缺陷，从而对T3、T4不反应。均为罕见病。
5．母亲因素母亲服用抗甲状腺药物或母亲患自身免疫性疾病，存在抗甲状腺抗体，均可通过胎盘，影响胎儿，造成甲低，亦称暂时性甲低，通常3个月内消失。
(二)地方性先天性甲低(endemiccongenitalhypothyroidism)
多因孕妇饮食缺碘，致使胎儿在胚胎期即因碘缺乏而导致甲状腺功能低下。
[临床表现]
甲状腺功能减低症的症状出现的早晚及轻重程度与残留甲状腺组织的多少及甲状腺功能低下的程度有关。先天性无甲状腺或酶缺陷患儿在婴儿早期即可出现症状，甲状腺发育不良者常在生后3～6个月时出现症状，偶有数年之后才出现症状。其主要特点有三：智能落后、生长发育迟缓、生理功能低下。
1．新生儿期患儿常为过期产，出生体重常大于第90百分位，身长和头围可正常，前、后囟大；胎便排出延迟，生后常有腹胀，便秘，脐疝，易被误诊为先天性巨结肠；生理性黄疸期延长，(>2周)；患儿常处于睡眠状态，对外界反应低下，肌张力低，吮奶差，呼吸慢，哭声低且少，体温低，(常<35℃)，四肢冷，末梢循环差，皮肤出现斑纹或有硬肿现象等。
2．典型症状多数先天性甲状腺功能减低症患儿常在出生半年后出现典型症状：
(1)特殊面容和体态：头大，颈短，皮肤粗糙、面色苍黄，毛发稀疏、无光泽，面部粘液水肿，眼睑浮肿，眼距宽，鼻梁低平，唇厚，舌大而宽厚、常伸出口外。患儿身材矮小，躯干长而四肢短小，上部量／T部量>1．5，腹部膨隆，常有脐疝。
(2)神经系统症状：智能发育低下，表情呆板、淡漠，神经反射迟钝；运动发育障碍，如会翻身、坐、立、走的时间都延迟。
(3)生理功能低下：精神差，安静少动，对周围事物反应少，嗜睡，纳差，声音低哑，体温低而怕冷，脉搏、呼吸缓慢，心音低钝，肌张力低，肠蠕动慢，腹胀，便秘。可伴心包积液，心电图呈低电压、P—R间期延长、T波平坦等改变。
3．地方性甲状腺功能减低症因在胎儿期碘缺乏而不能合成足量甲状腺激素，影响中枢神经系统发育。临床表现为两种不同的类型，但可相互交叉重叠：
(1)“神经性”综合征：主要表现为：共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑、智能低下，但身材正常，甲状腺功能正常或轻度减低。
(2)“粘液水肿性”综合征：临床上有显著的生长发育和性发育落后、智力低下、粘液性水肿等。血清丁4降低、TSH增高。约25％患儿有甲状腺肿大。
4．TSH和TRH分泌不足患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因此临床症状较轻，但常有其他垂体激素缺乏的症状如低血糖(ACTH缺乏)、小阴茎(Gn缺乏)、尿崩症(AVP缺乏)等。
[实验室检查]
由于先天性甲低发病率高，在生命早期对神经系统功能损害重且其治疗容易、疗效佳，因此早期诊断、早期治疗至为重要。
1．新生儿筛查我国1995年6月颁布的“母婴保健法”已将本病列入筛查的疾病之一。目前多采用出生后2～3天的新生儿干血滴纸片检测TSH浓度作为初筛，结果大于20mU／L时，再检测血清T4、TSH以确诊。该法采集标本简便，假阳性和假阴性率较低，故为患儿早期确诊、避免神经精神发育严重缺陷、减轻家庭和国家负担的极佳防治措施。
2．血清T4、T3、TSH测定任何新生儿筛查结果可疑或临床可疑的小儿都应检测血清T4、TSH浓度，如T4降低、TSH明显升高即可确诊。血清T3浓度可降低或正常。
3．TRH刺激试验若血清T4、TSH均低，则疑TRH、TSH分泌不足，应进一步做TRH刺激试验：静注TRH7ug／kg，正常者在注射20～30分钟内出现TSH峰值，90分钟后回至基础值。若未出现高峰，应考虑垂体病变；若TSH峰值出现时间延长，则提示下丘脑病变。
4．X线检查做左手和腕部X线片，评定患儿的骨龄。患儿骨龄常明显落后于实际年龄。
5．核素检查采用静脉注射99m_Tc后以单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)检测患儿甲状腺发育情况及甲状腺的大小、形状和位置。
[诊断和鉴别诊断]
根据典型的临床症状和甲状腺功能测定，诊断不甚困难。但在新生儿期不易确诊，应对新生儿进行群体筛查。年长儿应与下列疾病鉴别：
1．先天性巨结肠患儿出生后即开始便秘、腹胀，并常有脐疝，但其面容、精神反应及哭声等均正常，钡灌肠可见结肠痉挛段与扩张段。
2．21-三体综合征患儿智能及动作发育落后，但有特殊面容：眼距宽、外眼角上斜、鼻梁低、舌伸出口外，皮肤及毛发正常，无粘液性水肿，常伴有其他先天畸形。染色体核型分析可鉴别。
3．佝偻病患儿有动作发育迟缓、生长落后等表现。但智能正常，皮肤正常，有佝偻病的体征，血生化和X线片可鉴别。
4．骨骼发育障碍的疾病如骨软骨发育不良、粘多糖病等都有生长迟缓症状，骨骼X线片和尿中代谢物检查可资鉴别。
[治疗]
本病应早期确诊，尽早治疗，以减小对脑发育的损害。一旦诊断确立，应终身服用甲状腺制剂，不能中断，否则前功尽弃。饮食中应富含蛋白质、维生素及矿物质。
甲状腺制剂有两种，①L—甲状腺素钠：100ug／／4-或50ug／片，含T4，半衰期为一周，每日仅有T4浓度的小量变动，血清浓度较稳定，每日服一次即可。婴儿用量为每日8—14ug／ kg，儿童为每日4ug／kg。②干甲状腺片：40mg／片，是从动物中提取出来的，含T3、T4，若长期服用，可使T3升高，使用时要予以注意，参考剂量见表17-2。
表17-2甲状腺片治疗甲低的参考剂量年龄开始剂量(mg／d)维持剂量(mg／d)～6个月5～1015—30～1岁10～3030～60～3岁30～4060～80～7岁6080~140～14岁80120~180干甲状腺片60mg相当于L—甲状腺素钠100ug。开始量应从小至大，间隔1～2周加量一次，直至临床症状改善，血清T4、TSH正常，即作为维持量使用。药量过小，会影响智力及体格发育。用药量可根据甲状腺功能及临床表现进行适当调整，应使①TSH浓度正常，血T4正常或偏高值，以备部分T4转变成T3；②临床表现：每日一次正常大便，食欲好转，腹胀消失，心率维持在儿童110次份、婴儿140次份，智能进步。药物过量可出现烦躁、多汗、消瘦、腹痛、腹泻、发热等。因此，在治疗过程中应注意随访，治疗开始时，每2周随访1次；血清TSH和T4正常后，每3个月1次；服药1～2午后，每6个月1次。在随访过程中应注意观察生长发育情况及血清T4、TSH浓度，随时调整剂量。
[预后]
如果出生后3个月内开始治疗，预后较佳，智能绝大多数可达到正常；如果未能及早诊断而在6个月后才开始治疗，虽然给予甲状腺素可以改善生长状况，但是智能仍会受到严重损害。
第六节先天性肾上腺皮质增生症
先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasia，CAH)是一组由于肾上腺皮质激素合成过程中酶的缺陷所引起的疾病，属常染色体隐性遗传病。引起男性化者又称肾上腺性征异常综合征(adrenogenitalsyndrome)。典型的CAH发病率约为10／10万，而非典型的发病率约为典型的10倍，并有种族特异性。
[病因和病理生理]
肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成。球状带位于最外层，约占皮质的5％～10％，是盐皮质激素一醛固酮的唯一来源；束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75％， 是皮质醇和少量盐皮质激素(脱氧皮质酮、脱氧皮质醇、皮质酮)的合成场所；网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素。正常肾上腺以胆固醇为原料合成糖皮质激素、盐皮质激素、性激素(雄、雌激素和孕激素)三类主要激素，都是胆固醇的衍生物。其过程极为复杂，图17—1示意简化的合成途径，每一步骤都必须经过一系列酶催化，有些酶是合成这三类激素或其中两类激素的过程中所共同需要的。表17—3概括了类固醇激素合成所需的酶，均位于线粒体，其中除3p—羟类固醇脱氢酶(3p—HSD)外，均为细胞色素P450(cytochromeP450。)蛋白超家族成员。肾上腺合成皮质醇是在垂体分泌的ACTH控制下进行的。先天性肾上腺皮质增生症时，由于上述激素合成过程中有不同部位的酶缺陷致使糖皮质激素、盐皮质激素合成不足，而在缺陷部位以前的各种中间产物在体内堆积，使肾上腺产生的雄激素明显增多。由于血皮质醇水平降低，负反馈作用消除，以致垂体前叶分泌ACTH增多，刺激肾上腺皮质增生，并使雄激素和一些中间代谢产物增多，由于醛固酮合成和分泌在常见类型的CAH中亦大多同时受到影响，故常导致血浆肾素(PRA)活性增高，从而产生各种临床症状。主要的酶缺陷有：21—羟化酶(CYP21)、11β—羟化酶(CYP11Bi)、17—。羟化酶(CYPl7)、3β—羟类固醇脱氢酶(3β—HSD)、18—羟化酶(CYP11B2)等(表17—3)。 [临床表现]
本症以女孩多见，男女之比约为1：2。本病的临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重程度。常见的有以下几种类型(表17—4)。图17—1类固醇激素生物合成途径
①20，22—碳裂解酶(CYPllA)
②3β—羟类固醇脱氢酶(3β—HSD)
③17a—羟化酶(CYPl7)
④17，20—碳裂解酶(CYPl7)
⑤21—羟化酶(CYP21)
⑥11β—羟化酶(CYPllBi)
⑦18—羟化酶(CYPllB2)
⑧18—羟脱氢酶(CYPllB2)
表17—3参与肾上腺类固醇激素合成的酶名称催化作用编码基因及其定位CYP11A(P450SCC)20α一羟化22α—羟化20—22裂解CYP11A/15q23一q243β—HSD还原3β—羟基异构厶5一厶4HSD3B2，HSD3B1／1p13.1CYPl7(P450c17)17α一羟化17—20裂解CYPl7／10q24一q25CYP21(P450c21)21α—羟化CYy21B／6p21.3CYP11B1(P450c11β)11β—羟化CyP11Bl(两个同源基因)／8q22YP11B2(P450c11AS) (醛固酮合成酶)18—羟化18—脱氢CyP11B2表17—4各种类型CA月临床特征酶缺陷盐代谢临床类型21—羟化酶失盐型失盐男性假性性早熟，女性假两性畸形 单纯男性化型正常同上11β—羟化酶高血压同上17—羟化酶高血压男性假两性畸形，女性性幼稚3β—羟类固醇脱氢酶失盐男性、女性假两性畸形类脂性肾上腺皮质增生失盐男性假两性畸形，女性性幼稚18—羟化酶失盐男、女性发育正常 1．21—羟化酶缺乏症(21—hydroxylasedeficiency，21—OHD)是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的一种，占典型病例的90％～95％，21—羟化酶基因定位于第6号染色体短臂(6p21．3)，与HLA基因族紧密连锁，由A基因(CYP2lA)和B基因(CYP21B)两个基因座构成。CYP21B又称CYP21，是21—羟化酶的编码基因；CYP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。CYP21基因突变，包括点突变、缺失和基因转换等，致使21—羟化酶部分或完全缺乏。由于皮质醇合成分泌不足，雄激素合成过多，致使临床出现轻重不等的症状。可表现为单纯男性化型、失盐型、非典型型三种类型。
(1)单纯男性化型(simplevirilizing，SV)：系21—羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度，11—脱氧皮质醇和皮质醇、11—脱氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17—羟孕酮、孕酮、脱氢异雄酮增多，但仍可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。
女孩表现为假两性畸形。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，因此，女孩在出生时即呈现程度不同的男性化体征，如：阴蒂肥大，类似男性的尿道下裂；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸；或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形，但内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫。患儿2～3岁后可出现阴毛、腋毛。于青春期，女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。
男孩表现为假性性早熟。出生时可无症状，生后6个月以后出现性早熟征象，一般1～2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。
无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骺融合早，其最终身材矮小。由于ACTH增高，可有皮肤粘膜色素沉着。
(2)失盐型(saltwasting，SW)：是21—羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质如孕酮、17—羟孕酮等分泌增多，而醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少。因此，患儿除具有上述男性化表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。
(3)非典型型(nonclassic，NC)：亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21—羟化酶轻微缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。
2．11β—羟化酶缺陷症(11p—hydroxylasedeficiency，11β—OHD)约占本病的5％～8％，此酶缺乏时，雄激素和11—脱氧皮质酮均增多。临床表现出与21—羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压可下降，而停药后血压又回升。
3．3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症(3p—hydroxysteroiddehydrogenasedeficiency，3β—HSD)
本型较罕见。该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾丸酮的合成均受阻，男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。
4．17—羟化酶缺乏症(17α—hydroxylasedeficiency，17—OHD)本型亦罕见，由于皮质醇和性激素合成受阻，而11—脱氧皮质酮和皮质酮分泌增加，临床出现低钾性碱中毒和高血压，由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但患儿有睾丸。
[实验室检查]
(一)生化检测(见表17—5)
1．尿液17—羟类固醇(17—OHCS)、17—酮类固醇(17—KS)和孕三醇测定，其中17—KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断价值优于17—OHCS。肾上腺皮质增生症患者17—KS明显升高。
2．血液17—羟孕酮(17—OHP)、肾素血管紧张素原(PRA)、醛固酮(Aldo)、脱氢异雄酮(DHEA)、脱氧皮质酮(DOC)及睾酮(T)等的测定，17—OHP基础值升高是21—羟化酶缺乏的特异性指标，它还可用于监测药物剂量和疗效。
3．血电解质测定失盐型可有低钠、高钾血症。
表17—5各种类型CAH实验检查酶缺陷血液尿 液 NaKPRAAlbo17-OHPDHEADOCT17-OHCS17-KS孕三醇21—羟化酶 失盐型↓↑↑↑↓↓↑↑N↑N↓↑↑↓↑↑↑↑单纯男性化型NN↑N↓↑↑N↑N↓↑↑↓↑↑↑↑11β—羟化酶↑↓↓↓↑N↑↑↑↑↑↑↑↑17—羟化酶↑↓↓N↓↓↓↓↑↑↓↓↓↓3β—羟类固醇脱氢酶↓↑↑↓N↑↑N↓↓↓↑N↑类脂性肾上腺皮质增生↓↑↑↓↓↓↓↓↓↑↓18—羟化酶↓↑↑↓NNNNNNN
(二)其他检查
1．染色体检查外生殖器严重畸形时，可做染色体核型分析，以鉴别性别。
2．X线检查拍摄左手腕掌指骨正位片，判断骨龄。患者骨龄超过年龄。
3．B超或CT检查可发现双侧肾上腺增大。
4．基因诊断采用直接聚合酶链反应、寡核苷酸杂交、限制性内切酶片段长度多态性和基因序列分析可发现相关基因突变或缺失。
[诊断和鉴别诊断]
，
本病如能早期诊断、早期治疗，可维持患儿的正常发育和生活，因此早期确诊极为重要，并需与其他相关疾病鉴别：
1．失盐型易误诊为先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎，因此，遇新生儿反复呕吐、腹泻，应注意家族史、生殖器外形等，必要时进行有关生化检查。
2．单纯男性化型应与真性性早熟、男性化肾上腺肿瘤相鉴别，单纯男性化型睾丸大小与实际年龄相称，17—酮明显升高，而真性性早熟睾丸明显增大，17—酮增高，但不超过成人期水平。男性化肾上腺肿瘤和单纯男性化型均有男性化表现，尿17—酮均升高，需作地塞米松抑制试验，男性化肾上腺肿瘤不被抑制，而单纯男性化型对较小剂量地塞米松即可显示明显抑制。
[治疗]
治疗本病的目的：①纠正肾上腺皮质激素缺乏，维持正常生理代谢；②抑制男性化，促进正常的生长发育。
1．及时纠正水、电解质紊乱(针对失盐型患儿)静脉补液可用生理盐水，有代谢性酸中毒则用0．45％氯化钠和碳酸氢钠溶液。忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25—100mg；若低钠和脱水不易纠正，则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮(DOCA)1～3mg／d或口服氟氢可的松(9。—fludrocortisoneacetate)0．05--0．1rng／d。脱水纠正后，糖皮质激素改为口服；并长期维持，同时口服氯化钠2~4g／d。其量可根据病情适当调整。
2．长期治疗
(1)糖皮质激素：糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足，一方面可抑制过多的ACTH释放，从而减少雄激素的过度产生，故可改善男性化、性早熟等症状，保证患儿正常的生长发育过程。一般氢化可的松口服量为每日10～20mg／m2，2／3量睡前服，1／3量早晨服。
(2)盐皮质激素：盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用，使ACTH的分泌进一步减少。可口服氟氢可的松0．05～0．1mg／d，症状改善后，逐渐减量、停药。因长期应用可引起高血压。0．1mg氟氢可的松相当于1．5mg氢化可的松，应将其量计算于皮质醇的用量中，以免皮质醇过量。
在皮质激素治疗的过程中，应注意监测血17—羟孕酮或尿17—酮类固醇，失盐型还应该监测血钾、钠、氯等，调节激素用量。患儿在应激情况下(如：感染、过度劳累、手术等)或青春期，糖皮质激素的剂量应比平时增加1．5—2倍。
3．手术治疗男性患儿勿需手术治疗。女性假两性畸形患儿宜在6个月～1岁行阴蒂部分切除术或矫形术。
[预防]
1．新生儿筛查运用干血滴纸片法，经ELISA、荧光免疫法测定17—OHP可筛查21—OHD。
2．产前诊断
(1)2l—OHD：在孕9～11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析；孕16—20周取羊水检测孕三醇、17—OHP等。因大部分非典型21—OHD患儿生后17—OHP水平无明显升高，因此基因检测是此型患儿唯一早期诊断手段。
(2)1113—OHD：主要测羊水DOC及取绒毛膜作相关基因分析进行诊断。
第七节儿童糖尿病
糖尿病(diabetesmellitus，DM)是由于胰岛素缺乏所造成的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱症，分为原发性和继发性两类。原发性糖尿病又可分为①I型糖尿病：以胰岛p细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏所造成，必须使用胰岛素治疗的糖尿病，故又称胰岛素依赖性糖尿病(insulin—dependentdiabetesmellitus，IDDM)；②Ⅱ型糖尿病：胰岛β细胞分泌胰岛素不足和域靶细胞对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗)所致的糖尿病，亦称非胰岛素依赖性糖尿病(non insulin—dependentdiabetesmellitus，NIDDM)；③青年成熟期发病型(maturity—onsetdiabetesofyouth，MODY)：是一种罕见的遗传性p细胞功能缺陷症，属常染色体显性遗传。继发性糖尿病大多由一些遗传综合征(如21—三体、Turner和Klinefelter综合征等)和内分泌疾病(如Cushing综合征、甲状腺功能亢进等)所引起。98％的儿童糖尿病为I型糖尿病，Ⅱ型糖尿病甚少，但随儿童肥胖症的增多而有增加趋势。据我国22个省市的初步调查，15岁以下儿童发病率为5．6／10万，较西欧和美国低。糖尿病在北方较多见，可发生于任何年龄，高峰在学龄前期和青春期，婴幼儿期较少。本节主要叙述I型糖尿病。
[病因和发病机制]
工型糖尿病确切病因机制尚未完全阐明。目前认为是在遗传易感性基因的基础上，在外界环境因素的作用下，引起自身免疫反应，导致胰岛p细胞的损伤和破坏，当胰岛素分泌减少至正常的90％以上时即出现临床症状。
1．遗传易感性根据同卵双胎的研究，I型糖尿病的患病一致性为50％，说明本病是除遗传因素外还有环境因素作用的多基因遗传病。人类白细胞抗原(HLA)的D区Ⅱ类抗原基因(位于6p21．3)与本病的发生有关，已证明与HLA—DR3和DR4的关联性特别显著。还有研究认为HLA—DQβ链上第57位非门冬氨酸及HLA—DQα。链上第52位的精氨酸的存在决定I型糖尿病的易感性；反之HLA—DQα52位非精氨酸和HLA—DOβ57位门冬氨酸决定I型糖尿病的保护性。但遗传易感基因在不同种族间有一定的差别，说明遗传基因可能有多态性。
2．环境因素I型糖尿病的发病与病毒感染(如风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒等)、化学毒物(如链尿菌素、四氧嘧啶等)、食物中的某些成分(如牛乳蛋白：α、β—酪蛋白、乳球蛋白等)有关，以上因素可能对带有易感性基因者激发体内免疫功能的变化，产生β细胞毒性作用，最后导致发生I型糖尿病。
3．自身免疫因素约90％的工型糖尿病患者在诊断时血中有胰岛细胞自身抗体(1CA)、胰岛β细胞膜抗体(1GSA)、胰岛素自身抗体(1AA)以及谷氨酸脱羧酶(GAD)自身抗体、胰岛素受体自身抗体(1RA)等多种抗体，并已证实这些抗体在补体和T淋巴细胞的协同作用下具有对胰岛细胞的毒性作用。新近证实细胞免疫异常对I型糖尿病的发病起作重要作用，树突状细胞源性细胞因子白细胞介素(IL)—12，促进初始型CD4+T细胞(TH0)向I型辅助性T(THl)细胞转化，使其过度活化，产生THl细胞类细胞因子如干扰素—丁等，引起大量炎症介质的释放，导致胰岛组织p细胞的破坏。
[病理生理]
胰岛β细胞大都被破坏，分泌胰岛素明显减少而分泌胰高糖素的。细胞和其他细胞则相对增生即引起代谢紊乱。人体有6种涉及能量代谢的激素：胰岛素、胰高糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和生长激素，其中惟有胰岛素是促进能量储存的激素，其余5种激素在饥饿状态下皆促进能量释放，称为反调节激素。正常情况下，胰岛素可促进细胞内葡萄糖的转运，促进糖的利用和蛋白质的合成，促进脂肪合成，抑制肝糖原和脂肪的分解。糖尿病患儿的胰岛素分泌不足或缺如，使葡萄糖的利用减少，而反调节激素如：胰高糖素、生长激素、皮质醇等增高，且又促进肝糖原分解和葡萄糖异生作用，使脂肪和蛋白质分解加速，造成血糖和细胞外液渗透压增高，细胞内液向细胞外转移。当血糖浓度超过肾阈值(10mmol／L或180mg／d1)时即产生糖尿。自尿中排出的葡萄糖可达到200—300g／d，导致渗透性利尿，临床出现多尿症状，每日约丢失水分3～5L，钠和钾200～400mmol，因而造成严重的电解质失衡和慢性脱水。由于机体的代偿，患儿呈现渴感增强、饮水增多。因为组织不能利用葡萄糖，能量不足而产生饥饿感，引起多食。胰岛素不足和反调节激素增高促进了脂肪分解，使血中脂肪酸增高，肌肉和胰岛素依赖性组织即利用这类游离脂肪酸供能以弥补细胞内葡萄糖不足，而过多的游离脂肪酸进入肝脏后，则在胰高糖素等生酮激素的作用下加速氧化，导致乙酰辅酶A增加，超过了三羧酸循环的氧化代谢能力，致使乙酰乙酸、β—羟丁酸和丙酮酸等酮体长期在体液中累积，形成酮症酸中毒。
酮症酸中毒时氧利用减低，大脑功能受损。酸中毒时CO2严重潴留，为了排除较多的CO2，呼吸中枢兴奋而出现不规则的呼吸深快，呼气中的丙酮产生特异的气味(腐烂水果味)。
[临床表现]
I型糖尿病患者起病较急骤，多有感染或饮食不当等诱因。其典型症状为多饮、多尿、多食和体重下降(即“三多一少”)。但婴儿多饮多尿不易被发觉，很快即可发生脱水和酮症酸中毒。儿童因为夜尿增多可发生遗尿。年长儿还可出现消瘦、精神不振、倦怠乏力等体质显著下降症状。约40％糖尿病患儿在就诊时即处于酮症酸中毒状态，这类患儿常因急性感染、过食、诊断延误、突然中断胰岛素治疗等因素诱发，多表现为：起病急，进食减少，恶心，呕吐，腹痛，关节或肌肉疼痛，皮肤粘膜干燥，呼吸深长，呼气中带有酮味，脉搏细速，血压下降，体温不升，甚至嗜睡，淡漠，昏迷。常被误诊为肺炎、败血症、急腹症或脑膜炎等。少数患儿起病缓慢，以精神呆滞、软弱、体重下降等为主。
体格检查时除见体重减轻、消瘦外，一般无阳性体征。酮症酸中毒时可出现呼吸深长，带有酮味，有脱水征和神志的改变。病程较久，对糖尿病控制不好时可发生生长落后、智能发育迟缓、肝大，称为Mauriac综合征。晚期可出现蛋白尿、高血压等糖尿病肾病表现，最后致肾功能衰竭，还可出现白内障、视力障碍、视网膜病变，甚至双目失明。儿童糖尿病有特殊的自然病程：
1．急性代谢紊乱期从出现症状到临床确诊，时间多在1个月以内。约20％患儿表现为糖尿病酮症酸中毒；20％～40％为糖尿病酮症，无酸中毒；其余仅为高血糖、糖尿和酮尿。
2．暂时缓解期约75％的患儿经胰岛素治疗后，临床症状消失、血糖下降、尿糖减少或转阴，即进入缓解期。此时胰岛p细胞恢复分泌少量胰岛素，对外源性胰岛素需要量减至0．5U／kg以下，少数患儿甚至可以完全不用胰岛素。这种暂时缓解期一般持续数周，最长可达半年以上。此期应定期监测血糖、尿糖水平。
3．强化期经过缓解期后，患儿出现血糖增高和尿糖不易控制的现象，胰岛素用量逐渐或突然增多，称为强化期。在青春发育期，由于性激素增多等变化，增强了对胰岛素的拮抗，因此该期病情不甚稳定，胰岛素用量较大。
4．永久糖尿病期青春期后，病情逐渐稳定，胰岛素用量比较恒定，称为永久糖尿病[实验室检查]
(一)尿液检查
‘
1．尿糖尿糖定性一般阳性。在用胰岛素治疗过程中，应监测尿糖变化，以判断饮食及胰岛素用量是否恰当。一般在治疗开始时分段收集晨8时至午餐前；午餐后至晚餐前；晚餐后至次晨8时的尿液，以了解24小时尿糖的变动情况。餐前30分钟排空膀胱，再留尿检查尿糖，更利于胰岛素剂量的调整。
2．尿酮体糖尿病伴有酮症酸中毒时呈阳性。
3．尿蛋白监测尿微量白蛋白，可及时了解肾脏的病变情况。
(二)血液检查
1．血糖空腹全血或血浆血糖浓度分别≥6.7mmol／L、7.8mmol／L(120mg／dl，140mg／d1)；或当患儿有“三多一少”症状、尿糖阳性时，其任意血样(非空腹)的血糖≥11.1mmol／L(200mg／d1)者即可诊断为糖尿病。
2．血脂血清胆固醇、三酸甘油酯和游离脂肪酸明显增加。治疗适当时则可使之降低，故定期检测血脂水平，有助于判断病情控制情况。
3．血气分析酮症酸中毒在I型糖尿病患儿中发生率极高，当血气分析显示患儿血pH<7．30，HC03-<15nanol／L时，即有代谢性酸中毒存在。
4．糖化血红蛋白血红蛋白在红细胞内与血中葡萄糖或磷酸化葡萄糖呈非酶化结合，形成糖化血红蛋白(HbA1c)，其量与血糖浓度呈正相关。正常人HbAlc<7％，治疗良好的糖尿病患儿应<9％，如>12％时则表示血糖控制不理想。因此，HbAlc可作为患儿近期病情是否得到满意控制的指标。
(三)葡萄糖耐量试验
本试验用于空腹血糖正常或正常高限，餐后血糖高于正常而尿糖偶尔阳性的患儿。试验方法：试验当日自0时起禁食；清晨口服葡萄糖(1．75g／kg)，最大量不超过75g，每克加水2．5ml，于3～5分钟内服完；口服前(0分)及口服后60，120和180分钟，分别测血糖。结果：正常人0分钟血糖<6．7mmol／L，口服葡萄糖后60和120分钟后血糖分别低于10．0和7．8 mmol／L；糖尿病患儿120分钟血糖值>11mmol／L。试验前应避免剧烈运动、精神紧张，停服双氢克尿噻、水杨酸等影响糖代谢的药物。
[诊断和鉴别诊断]
典型的病例诊断并不困难。对有口渴、消瘦、遗尿症状的患儿；或有糖尿病家族史者；或有不明原因的脱水、酸中毒的患儿都应考虑本病的可能性，避免误诊。本病应与下列情况相鉴别。
1．其它还原糖尿症尿液中果糖和戊糖等其它还原糖均可使斑氏试液呈色，用葡萄糖氧化酶法检测尿液可以鉴别。
2．非糖尿病性葡萄糖尿有些先天性代谢病如Fanconi综合征、肾小管酸中毒、胱氨酸尿症或重金属中毒等患儿都可发生糖尿，主要依靠空腹血糖或葡萄糖耐量试验鉴别。
3．婴儿暂时性糖尿病因不明，可能与患儿胰岛β细胞功能发育不够成熟有关。多在出生后6周内发病，表现为发热、呕吐、体重不增、脱水等症状。血糖增高，尿糖及酮体阳性，经补液等一般处理或给予小量胰岛素(1U／kg)即可恢复。对这类患儿应进行葡萄糖耐量试验和长期随访，以与I型糖尿病鉴别。
4．其他发生酸中毒、昏迷的疾病如尿毒症、感染中毒性休克、低血糖症、急腹症、颅内感染、重症肺炎等。
[治疗]
糖尿病是终身的内分泌代谢性疾病。其治疗是综合性的，包括胰岛素治疗、饮食管理、运动及精神心理治疗。治疗目的是：消除高血糖引起的临床症状；积极预防并及时纠正酮症酸中毒；纠正代谢紊乱，力求病情稳定；使患儿获得正常生长发育，保证其正常的生活活动；预防并早期诊断并发症。
(一)糖尿病酮症酸中毒的治疗
酮症酸中毒迄今仍然是儿童糖尿病急症死亡的主要原因。对糖尿病酮症酸中毒必须针对高血糖、脱水、酸中毒、电解质紊乱和可能并存的感染等情况制定综合治疗方案。密切观察病情变化、血气分析和血、尿液中糖和酮体的变化，随时采取相应措施，避免医源性损害。
1．液体治疗液体治疗主要针对脱水、酸中毒和电解质紊乱。酮症酸中毒时脱水量约为100ml／kg，一般均属等渗性脱水。因此，应遵循下列原则输液。
输液开始的第1小时，按20ml／kg(最大量1000ml)快速静滴0．85％氯化钠溶液，以纠正血容量、改善血循环和肾功能。
第2—3小时，按10ml／kg静滴0．45％氯化钠溶液。当血糖<17mmol／L(300mg／d!)后，改用含有0．2％氯化钠的5％葡萄糖液静滴。
要求在开始的12小时内至少补足累积损失量的一半，在此后的24小时内，可视情况按60 -80ml／kg静滴同样溶液，以供给生理需要量和补充继续损失量。
患儿在输液开始前由于酸中毒、分解代谢和脱水的共同作用血清钾较高，但总的体钾储备可能被耗竭。随着液体的输入，特别是应用胰岛素后，血钾迅速降低。因此，在患儿开始排尿后应立即在输入液体中加入氯化钾溶液，一般按每日2～3 mmol／kg(150～225mg／kg)补给，输入浓度不得)40mmol／L(0．3g／d1)，并应定时监测心电图或血钾浓度。
酮症酸中毒时的酸中毒主要是由于酮体和乳酸的堆积，补充水分和胰岛素可以矫正酸中毒。为了避免发生脑细胞酸中毒和高钠血症，对酮症酸中毒不宜常规使用碳酸氢钠溶液，仅在pH<7．1，HCO3—<12mmol／L时，可按2retool／kg给予1．4％碳酸氢钠溶液静滴，先用半量，当血pH≥7．2时即停用，避免酸中毒纠正过快引起碱中毒而脑内仍为酸中毒，从而加重脑水肿。
需补充的NaHC03(mmol／L)＝(12—所测NaHCO3 mmol／L)×0．6×kg。
在治疗过程中，应仔细监测生命体征、电解质、血糖和酸碱平衡状态，以避免酮症酸中毒治疗过程产生合并症，如脑水肿等，其表现为：头痛、意识不清、嗜睡、痉挛、视神经乳头水肿或脑疝等。
2．胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒时多采用小剂量胰岛素静脉滴注治疗。首先静推正规胰岛素0．1U／kg，然后将正规胰岛素25U加入等渗盐水250ml中，按每小时0．1U／kg，自另一静脉通道缓慢匀速输入。输入1～2小时后，复查血糖以调整输入量。当血糖<17mmol／L时，应将输入液体换成含0．2％氯化钠的5％葡萄糖液，并停止静滴胰岛素，改为正规胰岛素皮下注射，每次0．25—0．5U／kg，每4～6小时1次，直至患儿开始进食、血糖稳定为止。3．控制感染酮症酸中毒常并发感染，须在急救同时采用有效抗生素治疗。
酮症酸中毒在处理不当时，可引起脑水肿、低血糖、低血钾、碱中毒、心功能或肾功能衰竭等情况，因此，在整个治疗过程中必须严密观察，随时调整治疗计划，避免因处理不妥而加重病情。
(二)长期治疗措施
1．饮食管理糖尿病的饮食管理是进行计划饮食而不是限制饮食，其目的是维持正常血糖和保持理想体重。
(1)每日总热卡需要量：食物的热量要适合患儿的年龄、生长发育和日常活动的需要，每日所需热量(卡)为1000+(年龄~80～100)，对年幼儿宜稍偏高，此外，还要考虑体重、食欲及运动量。全日热卡分配为早餐1／5，中餐和晚餐分别为2／5，每餐中留出少量(5％)做餐间点心。
(2)食物的成分和比例：饮食中能源的分配为：蛋白质15％～20％，碳水化合物50％～55％，脂肪30％。蛋白质成分在3岁以下儿童应稍多，其中一半以上应为动物蛋白，因其含有必需的氨基酸。禽、鱼类、各种瘦肉类为较理想的动物蛋白质来源。碳水化合物则以含纤维素高的，如糙米或玉米等粗粮为主，因为它们造成的血糖波动远较精制的白米、面粉或土豆等制品为小，蔗糖等精制糖应该避免。脂肪应以含多价不饱和脂肪酸的植物油为主。蔬菜选用含糖较少的蔬菜。每日进食应定时，饮食量在一段时间内应固定不变。
2．胰岛素治疗胰岛素是治疗能否成功的关键。胰岛素的种类、剂量、注射方法都与疗效有关。
(1)胰岛素制剂：目前胰岛素的制剂有正规胰岛素(R1)、中效的珠蛋白胰岛素(NPH)、长效的鱼精蛋白锌胰岛素(PZIl)(表17—6)。
表17—6胰岛素的种类和作用时间胰岛素种类开始作用时间(小时)作用最强时间(小时)作用最长时间(小时)短效RI0．53～46—8中效NPH1．5～24～1218~24长效PZI3～414～2024—36
(2)胰岛素治疗方案：胰岛素婴儿需要量偏小，年长儿需要量大。新诊断的患儿，轻症者胰岛素一般用量为每日0．5～1．0U／kg，出现明显临床症状以及酮症酸中毒恢复期开始治疗时胰岛素需要量往往大于1U／kg。NPH和RI按2：1或3：1混合，RI与PZI则按3：1或4：1混合使用。每日皮下注射两次：早餐前30分钟，2／3总量；晚餐前30分钟，1／3总量。混合胰岛素时应先抽取RI后抽取NPH或PZI，每次尽量采用同一型号的注射器。皮下注射部位应选择大腿、上臂和腹壁等位置，按顺序轮番注射，1月内不要在同一部位注射2次，两针间距2．0cm左右，以防日久局部皮肤组织萎缩，影响疗效。
(3)胰岛素剂量的调整：早餐前注射的胰岛素提供早餐和午餐后的胰岛素，晚餐前注射的胰岛素提供晚餐后及次日晨的胰岛素。应根据用药日血糖或尿糖结果，调整次日的胰岛素用量，每2～3天调整剂量一次，直至尿糖不超过++。(4)胰岛素注射笔：胰岛素注射笔是普通注射器的改良，用喷嘴压力和极细针头推进胰岛素注入皮下，可减少皮肤损伤和注射的精神压力。所用胰岛素为正规胰岛素和长效胰岛素或中效胰岛素，其成分和比例随笔芯的不同而不同。以普通注射器改用胰岛素注射笔时，应减少胰岛素用量的15％～20％，并仔细监测血糖和尿糖，适时进行调整。
(5)胰岛素长期治疗过程中的注意事项：①胰岛素过量：胰岛素过量可致Somegyi现象。由于胰岛素过量，在午夜至凌晨时发生低血糖，在反调节激素作用下使血糖升高，清晨出现高血糖。即出现低血糖一高血糖反应。如未及时诊断，因日间血糖增高而盲目增加胰岛素用量，可造成恶性循环。故对于尿量增加，同时有低血糖出现或一日内血糖波动较大，胰岛素用量大于每日1．5U/kg者，应怀疑Somogyi现象，可测午夜后1～3时血糖，以及时诊断。②胰岛素不足：胰岛素不足可致清晨现象(dawnphenomenon)。因晚间胰岛素不足，在清晨5～9时呈现血糖和尿糖增高，可加大晚间注射剂量或将NPH注射时间稍往后移即可。持久的胰岛素用量不足可使患儿长期处于高血糖状态，症状不能完全消除，导致生长停滞、肝脾肿大、高血糖、高血脂，并容易发生酮症酸中毒。③胰岛素耐药患儿在无酮症酸中毒情况下，每日胰岛素用量>2U几g，仍不能使高血糖得到控制时，在排除Somegyi现象后称为胰岛素耐药。可换用更纯的基因重组胰岛素。
3．运动治疗运动时肌肉对胰岛素的敏感性增高，从而增强葡萄糖的利用，有利于血糖的控制。运动的种类和剧烈程度应根据年龄和运动能力进行安排，有人主张I型糖尿病的学龄儿童每天都应参加1小时以上的适当运动。运动时必须做好胰岛素用量和饮食调节，运动前减少胰岛素用量或加餐，固定每天的运动时间，避免发生运动后低血糖。
4．宣教和管理由于小儿糖尿病的病情不稳定，易于波动，且本病需要终生饮食控制和注射胰岛素，给患儿及其家庭带来种种精神烦恼，因此，医生、家长和患儿应密切配合。医务人员必须向患儿及家长详细介绍有关知识，帮助患儿树立信心，使其能坚持有规律的生活和治疗，同时加强管理制度，定期随访复查。出院后家长和患儿应遵守医生的安排，接受治疗，同时在家做好家庭记录，包括饮食、胰岛素注射次数和剂量、尿糖情况等。
5．预防并发症积极预防微血管继发损害所造成的肾功能不全、视网膜和心肌等病变。