盐酸贝那普利片

本品主要成份为：盐酸贝那普利

化学名称：(1'S，3 S)-3-{[1´-(乙氧羰基)-3´-苯丙基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧-1 H-1-苯并氮卓-1-乙酸单盐酸盐

分子式：C24H28N2O5·HCl

分子量：460.96

各期高血压

充血性心力衰竭

作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人(NYHA 分级Ⅱ-Ⅳ)的辅助治疗。

1、高血压:

未用利尿剂者开始治疗时每日推荐剂量为 10 mg，每天 1 次，若疗效不佳，可加至每日 20 mg。对某些日服一次的患者，在给药间隔末期，降压作用可能减弱，此类病人，每日总的剂量应均分成两次服用，或加用利尿剂。本品治疗高血压的每日最大推荐量为 40 mg，一次或均分为两次服用，如单独服用盐酸贝那普利不能控制血压，可加服利尿剂。盐酸贝那普利与补钾剂、钾盐代用品或保钾利尿剂合用可引起血钾升高。

肾功能损害者的剂量调整:

肌酐清除率 ≥ 30 ml/min 患者服常用剂量即可。肌酐清除率 ＜ 30 ml/min/1.73m2(血肌酐 ＞ 3 mg/dl)的病人，推荐的初始剂量为每日一次，每次 5 mg，必要时，剂量可加至 10 mg，每日一次。若仍需要进一步降低血压，可加用利尿剂或另一种降压药(见注意事项: 血液透析病人)。

2、充血性心力衰竭：

本品适用于充血性心力衰竭病人的辅助治疗。推荐的初始剂量为 2.5 mg，一天一次。因为会出现首剂后血压急剧下降的危险，当病人第一次服用本品时需严密监视(见慎用)。当病人未出现症状性的低血压及其它不可接受的副反应，如果心衰的症状未能有效缓解可在 2～4 周后将剂量调整为 5 mg，一天一次。根据病人的临床反应，可以在适当的时间间隔内将剂量调整为 10 mg，一天一次，甚至 20 mg，一天一次。本品一天一次即有效，但若将一天的剂量分为二次服用有些病人反应更好。对照临床研究表明严重心衰病人(NYHA 分级Ⅳ)较轻、中度心衰病人(NYHA 分级Ⅱ-Ⅲ)需更小的剂量。

当心衰病人肌酐清除率小于 30 ml/min 时，日剂量最高可增加至 10 mg，但较低的初始剂量(如 2.5 mg)可能已经足够了。

对盐酸贝那普利过敏者。

有血管神经性水肿史者。

过敏样反应和相关反应

因为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂可以影响到类二十烷酸和多肽(包括了内生的缓激肽)的代谢反应, 所以服用了 ACE 抑制剂(其中包括了盐酸贝那普利)的病人可能会感到一些不良的反应, 其中的部分可能相当严重。

血管性水肿

使用 ACE 抑制剂(包括盐酸贝那普利)已经报告发现过面部、唇部、舌头、声门和喉头的水肿。如出现该症状, 要立即停服本品，并谨慎地监护病人，直到肿胀消失。如果只是发生了面部和唇部的水肿，这种症状不经过抗组胺或不治疗均可消失。伴喉部水肿和休克的血管水肿可能致命。发生舌、声门或喉部水肿需要立刻给予适当的治疗，例如皮下注射 1:1000(0.3-0.5 mL)肾上腺素溶液或其它方法以确保病人呼吸道畅通。

在使用 ACE 抑制剂治疗过程中，源自非洲的黑色人种相比其他人种的病人更加容易发生水肿的不良反应。

脱敏治疗中的过敏样反应

两名服用 ACE 抑制剂同时接受针对膜翅目昆虫毒素的脱敏治疗的病人发生了致命的过敏样反应。在同样情况的另外一些病人中，及时中断 ACE 抑制剂的使用可以避免发生上述的反应，但是继续用药后反应重现。

透析中的过敏样反应

使用高通透性膜透析的患者，在服用 ACE 抑制剂时有过敏样反应的报道。此外，对于通过葡聚糖硫酸酯吸附进行低密度脂蛋白分离术治疗的病人，同样也有过敏样反应的报告。

症状性低血压

和其它 ACE 抑制剂一样，罕见发生症状性的低血压。但是因为接受大量利尿剂、对饮食中钠摄入进行控制，接受透析治疗、发生腹泻或者呕吐而导致严重缺钠的或血容量不足时，接受 ACE 抑制剂治疗可能产生低血压。开始用本品治疗前数天停用利尿剂或采取其它措施补充体液，可减少低血压的危险。如果确实发生低血压，病人应采取卧位，必要时静注生理盐水。一过性低血压反应不是进一步治疗的禁忌证，经扩容血压回升后，一般认为可继续治疗。

对于患有严重的充血性心衰的病人，ACE 抑制剂的治疗可能会导致血压过低，并有可能会引发尿少和/或进行性氮质血症，以及(较罕见)急性肾功能衰竭。对于这一类病人，在开始用药时应密切进行监测。在治疗开始的前两周、以及增加贝那普利或利尿剂用量时应该特别对病人予以关注。

粒细胞缺乏症/中性粒细胞减少症

另外一种 ACE 抑制剂卡托普利被发现可以导致粒细胞缺乏症及骨髓抑制。且较多发生于肾功能不全者，特别是伴有胶原血管病(例如红斑狼疮或硬皮病)的患者。因为没有足够的试验数据，所以无法判断贝那普利是否会同样导致粒细胞缺乏症。与用其它 ACE 抑制剂一样，患有血管胶原疾病的病人(特别是如果该疾病和肾功能受损相关时)应定期检查白细胞计数。

肝炎和肝衰竭

有报道在接受 ACE 抑制剂治疗的患者中，有极少数病例出现胆汁淤积性肝炎，个别病例发生肝衰竭(其中有些是致命的)。其机制尚不清楚。一旦出现黄疸或肝酶的明显升高，应停用 ACE 抑制剂并对患者进行监测。

慎用

肾功能受损

在一些敏感病人中可能发生肾功能变化。对于患有 CHF 的病人，其肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统。使用 ACE 抑制剂进行治疗有可能会引发尿少和/或进行性氮质血症，以及急性肾功能衰竭(较罕见)。在一次规模较小的针对患有一侧或双侧肾动脉狭窄的病人进行高血压治疗的研究中，发现服用盐酸贝那普利和血尿素氮以及血清肌酐值的升高有关。在中断服用盐酸贝那普利或利尿剂治疗后，上述的这些升高都可以得到恢复。所以，在对上述病人进行 ACE 抑制剂治疗时，应该在治疗的最初几周内对肾功能进行密切的监测。有些先前没有明显患有肾血管疾病的高血压患者会在服药后发现其血尿素氮以及血清肌酐值有所升高(通常是轻微和暂时升高)，特别是在合并使用盐酸贝那普利和利尿剂时。在先前就患有肾功能受损的患者中，更容易发生上述反应。在这种情况下，可能需要减少盐酸贝那普利剂量和/或中断利尿剂的服用。对高血压病人进行检查时应始终是包括对其肾功能的评估(见“用法和用量”)。

咳嗽

使用 ACE 抑制剂后，有报告发生持续性的咳嗽，可能由于内生缓激肽的降解受抑制而引起的。在中断治疗后该症状总是可以得到缓解。对于由 ACE 抑制剂导致的咳嗽，必须考虑进行咳嗽的鉴别诊断。

手术/麻醉

正在接受 ACE 抑制剂的患者，术前要通知麻醉师。使用可降低血压的麻醉剂时应注意，由于代偿性肾素释放产生的血管紧张素Ⅰ在转变成血管紧张素Ⅱ时可被 ACE 抑制剂阻断，由此所致的血压降低可通过扩容来纠正。

高血钾

ACE 抑制剂治疗期间，偶见血清钾升高。在对高血压治疗的临床试验中，没有因为高血钾而中断过使用盐酸贝那普利。造成高血钾的危险因素包括肾功能不全、糖尿病和合并应用治疗低血钾的药物(见药物相互作用)。在一次由患有进行性慢性肾病的患者参与的试验中，有一些病人因为高血钾的原因而中断了用药。因此，患有进行性慢性肾病的病人在服用盐酸贝那普利时，必须对血清钾进行监测。

主动脉瓣狭窄，二尖瓣狭窄

和其它的血管舒张药一样的是，患主动脉瓣狭窄及二尖瓣狭窄的病人使用本药品时都应特别小心。

对驾驶及操纵机器的影响

与其它降压药一样，服用本品的患者在驾驶和操纵机器时要注意这些影响。

孕妇服用 ACE 抑制剂可引起胎儿和新生儿疾病和死亡，世界上已有数十例文献报道。一旦发现怀孕时应尽快停止服用 ACE 抑制剂。

孕妇在孕期的第 2 和第 3 个三月期使用 ACE 抑制剂，可伤害胎儿和新生儿，包括低血压，头骨发育不全、无尿，可逆或不可逆性肾衰竭，甚至死亡，孕妇羊水过少，使胎儿肾功能减弱；四肢挛缩、颅面变形、肺发育不全。已有早熟、子宫内发育迟缓和动脉导管未闭的报道，虽然是否与 ACE 抑制剂有关尚不清楚。

孕妇不得不使用 ACE 抑制剂的情况极少，此时应明确告知母亲 ACE 抑制剂对胎儿的潜在的危害，并且需要定期作超声波检查，以评价羊膜内的环境。如果发现羊水过少，就马上停用贝那普利。应根据怀孕期适当的进行宫缩应激试验(CST)，无应激试验(NST)。了解宫内生物物理学概况。医生和病人都应意识到，一旦出现羊水过少，胎儿已受到了不可逆的损害。

有在子宫内暴露于 ACE 抑制剂病史的婴儿，应密切观察是否会出现低血压，尿量过少和高钾血症，如果出现尿量过少，应进行肾灌注。交换输血或透析疗法可改善低血压和肾功能。贝那普利既然可以进入胎盘，理论上也可以通过以上方法从新生儿体内消除。另一 ACE 抑制剂已有报道，但经验有限。

怀孕老鼠、小鼠和兔的研究显示，贝那普利没有致畸效应。以试验剂量是 1 mg/m2计，此剂量分别是人体推荐最大剂量的(假设 50 kg 重的妇女)60 倍(老鼠)、9 倍(小鼠)和大于 0.8 倍(兔)；以试验剂量为 1 mg/kg 计，此剂量是人体推荐最大剂量的 300 倍(老鼠)，90 倍(小鼠)，和 3 倍以上(兔)。

哺乳期妇女 哺乳期妇女使用贝那普利，只有极微量贝那普利和贝那普利拉分泌到人乳中，婴儿从母乳中摄取贝那普利和贝那普利拉的总量不超过母体总量的 0.1%。

毒理学

大鼠和小/鼠每天给予贝那普利 150 mg/kg(以体重计，相当人体最大推荐剂量的 110 倍；以体表面积计，分别相当`于人体最大推荐剂量的 18 倍和 9 倍)，连续给药 2 年，未发现致癌性的证据。

Ames 试验(有或无代谢激活)、体外培养的哺乳动物细胞致突变试验或细胞核异常试验未发现致突变活性。

贝那普利 50～500 mg/kg/日(以 mg/m2计相当于人体最大推荐剂量的 6-60 倍，以 mg/kg 计相当于人体最大推荐剂量的 37-375 倍)对雌性和雄性大鼠的生殖性能无不良作用。

药理作用

血管紧/张素转换酶(ACE)是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素Ⅰ转化为血管收缩物质-血管紧张素Ⅱ，血`管紧张素Ⅱ可通过肾上腺轴刺激醛固酮的分泌。

贝那普利为 ACE 抑制剂，是一种前体药，在体内水解为贝那普利拉，贝那普利和贝那普利拉可抑制 ACE 的活性。抑制 ACE 使血浆血管紧张素Ⅱ降低，进而引起血管加压活性降低和醛固酮分泌减少，醛固酮减少可使血清钾轻度升高。应用盐酸贝那普利单药治疗 52 周，可使高血压患者的血钾升高 0.2mEq/L，相似的患者联合应用贝那普利和氢氯噻嗪治疗 24 周血钾没有明显变化。

血管紧张素Ⅱ减少，对肾素分泌的负反馈作用降低导致血浆肾素活性增加。在动物进行的研究显示，贝那普利对血管紧张素Ⅱ的血管加压反应无抑制作用，对自主神经递质乙酰胆碱、肾上腺素和去甲肾上腺素的血液动力学没有影响。ACE 又称为激肽酶Ⅱ，可降解缓激肽，缓激肽为一种血管减压肽，缓激肽水平增加在贝那普利的治疗中是否发挥一定的作用尚不明确。

贝那普利主要通过抑^制肾素-血管紧张素-醛固酮系统降低血压，对低肾素的高血压患者也有降压作用。
 

口服贝那普利 0.5～1 小/时之内，血药浓度达峰值，由尿回收测定的吸收量至少达 37%。食物对吸收没有明显影响。贝`那普利主要在肝脏被酯解成活性代谢物—贝那普利拉。在禁食情况下，口服后 1-2 小时贝那普利拉血药浓度达峰值。不禁食情况下，口服后 2-4 小时贝那普利拉血药浓度达峰值。贝那普利的血清蛋白结合率大约是 96.7%，贝那普利拉大约是 95.3%，根据体外研究，蛋白结合率不受年龄、肝功能障碍或浓度(在 0.24-23.6 μmol/L 的浓度范围内)的影响。

贝那普利几乎全部代谢成贝那普利拉(贝那普利拉抑制 ACE 的活性大于贝那普利)，贝那普利和贝那普利拉的葡萄糖醛酸结合物。在尿液中只有微量的贝那普利，大约有 20% 的药物以贝那普利拉、4% 的药物以贝那普利葡萄糖酸酸、8% 的药物以贝那普利拉葡萄糖酸酸经尿排除。

在 10～80 mg 剂量范围内，贝那普利的药代动力学存在剂量比例。在多次给药时，贝那普利拉的效应半衰期是 10-11 小时；每天一次，给药 2-3 天后贝那普利拉达稳态血药浓度。

以 5-20 mg 的剂量每天给药一次，连续用药 28 天，药代动力学无改^变，没有明显的蓄积作用。由 AUC 和尿回收得到的贝那普利拉的蓄积率分别是 1.19 和 1.27。口服贝那普利 10 mg 后 2 小时开始透析，大约 6% 的贝那普利拉在 4 小时内被排除，在透析液中，没有发现贝那普利。

轻-中度肾功能不全的病人(肌酐清除率 ＞ 30 ml/min)，贝那普利和贝那普利拉在体内的分布与肾功能正常的病人相似。在肌酐清除率 ≤ 30 ml/min 的病人，贝那普利拉的峰值浓度增加，初始半衰期(α相)延长，达稳态血药浓度的时间可能会延迟。

健康和肾功能正常的受试者，贝那普利和贝那普利拉主要由肾排泄，贝那普利拉从胆汁排泄的量约为 11%-12%。对肾功能不全的病人，胆汁排泄可在一定程度上代偿肾排泄的不足。

在肝硬化引起肝功能损害的病人，贝那普利拉的血药浓度基本没有改变。年龄因素不影响贝那普利和贝那普利拉的药动学特征。

在大鼠给予14C 贝那普利的研究中，只有极微量的贝那普利拉及其代谢物可以通过-血脑屏障，除肺外，多次给药在各组织中无蓄积作用。由于肺脏对药物的清除缓慢，导致肺脏组织的药物浓度增加。

否

2007 年 02 月 28 日

2016 年 06 月 23 日