热性惊厥干预治疗的研究进展

热性惊厥干预治疗的研究进展 2016 儿科助手

 

　　美国儿科学会在热性惊厥（febrile seizures，FS）临床实践指南中将FS定义为：一种发生于6个月～5岁婴幼儿的惊厥发作，伴随任何原因引起的发热（任何方法测得体温高于38.0℃），但需除外中枢神经系统感染。临床上将FS分为单纯性热性惊厥（simple febrile seizures，SFS）和复杂性热性惊厥（complex febrile seizures，CFS）。两者主要区别在于：CFS发作持续时间更长（超过15min，而SFS发作时持续时间不超过15min，多短于5min）、发作类型更多样（可呈局灶性发作，而SFS多为全面性发作）及一次热程中的发作总次数更多（2次及2次以上的丛集式发作）。CFS还包括一种特殊类型的发作，即全面性癫痫伴热性惊厥附加症（generalized epilepsy with febrile seizures plus disease，GEFS+），是指儿童6岁以后仍有FS，伴有或不伴有无热性全面性强直-阵挛发作，需除外过去已确诊的癫痫综合征。

FS发病机制复杂，治疗及预防措施等方面尚存争议。

一、惊厥急性发作的处理

FS的治疗包括惊厥的终止和复发的预防。意大利抗癫痫联盟在2009年《高热惊厥的管理建议》中分别提出医院及家庭针对FS的发作时办法，并指出大多数SFS发生在2～3min内自发停止，无需治疗，而持续5min以上的SFS和CFS，有必要应用药物治疗终止其发作。

1．医院急诊处理：

（1）降温处理，移除呼吸道异物；

（2）准备静脉通道；

（3）检测生命体征（心率、呼吸、血压、SaO2）；

（4）检测剩余碱及血糖；

（5）必要时供氧（SaO2＜90%）；

（6）控制惊厥：缓慢静脉注射地西泮（每次0.5mg/kg，最大推注速度不超过5mg/min），必要时24h内可重复给药2～4次；其它苯二氮卓类药物如劳拉西泮、咪达唑仑有伦等效果类似；若惊厥时间较长或为丛集式发作，有可能发生惊厥性脑损伤，则应继续应用抗惊厥药物，直至热退为止。苯巴比妥是维持治疗的首选药物，应在安定止惊后立即给予10mg/kg，儿童最大用量一般不得超过200mg/d，肌肉注射或静脉滴注，然后12～24h给予口服维持量3～5mg/（kg·d），直至热退；必要时加用氯硝基安定0．02～0．06mg/kg静脉注射，10%水合氯醛口服或直肠注入（每次50mg/kg），同时使用脱水剂减轻脑水肿。

对于FS持续状态，应按惊厥或癫痫持续状态处理原则进行急救。

 

2．家庭处理：

（1）保持冷静，保持呼吸道通畅。解开患儿的衣服，特别是领口；

（2）若患儿意识障碍，将其置侧卧位，防止误吸，勿强行打开口腔，勿在惊厥发作时喂服药物及液体；

（3）观察、记录惊厥的形式及持续时间，同时采取物理和药物相结合的方法积极降温；

（4）控制惊厥：在下列情况下，可考虑给予地西泮0．5mg/kg直肠注入终止惊厥发作，并急送医院：①惊厥时间超过5min；②反复发作；③局灶性发作；④意识障碍时间长和（或）发作后有肢体活动障碍者。

 

二、热性惊厥的预后　

SFS预后好，终身发作次数一般小于5次，不遗留神经系统后遗症，不影响认知及智力，大多数学者认为无需药物特殊干预。CFS及部分SFS有反复发作、发展为癫痫的风险，对智力、认知及行为影响的研究差异较大，是否进行预防性用药、用药指征及用药方法仍存在争议。2013年有荟萃分析得出结论：间断口服/直肠途径地西泮、持续/间断苯巴比妥、丙戊酸钠及苯妥英钠及退热药如布洛芬是否对预防FS复发有益证据不足，而苯巴比妥、地西泮的不良反应率高，因此医生做好相关的宣教（使患儿家长充分了解该疾病大多预后良好、其有复发及转变为癫痫的风险、发作时的急救方法和就医渠道等）比积极采取预防性用药方案更加重要。但普遍研究仍证实部分FS有复发和发展为癫痫的风险。

1.复发

复发是指在初次FS以后的数月或数年以内的热性疾病中再次出现惊厥，多次复发可能影响患儿智力、认知和行为。FS的复发与以下危险因素（按危险强度排序）相关：

复发确切的危险因素：（1）有FS家族史；（2）首次发作年龄小于18月；（3）发作时最高体温越高，复发风险越小；（4）初始发热到初次发生惊厥间隔时间越短危险因素越高。危险因素越多，FS复发的风险越高。

可能的危险因素：有癫痫家族史。

但是以下情况并非热性惊厥复发的危险因素：（1）首次发作前有神经发育异常病史；（2）CFS；（3）超过1个CFS特征；（4）性别及种族。危险因素越多，FS复发的风险越高。有2条或以上上述危险因素的患儿FS复发率高于30%；有3条或以上RF的患儿复发率高于60%，而无上述危险因素的患儿复发率低于15%。

已有研究表明部分FS有日后发展成颞叶癫痫及导致海马硬化的风险，有学者通过荟萃分析发现FS、癫痫及海马硬化有共同突变基因，即SCN1A。

2.是否会发展为癫痫

确切的危险因素：（1）首次发作前神经发育异常；（2）CFS；（3）癫痫家族史；（4）发热与惊厥发作之间的时间长短：时间越短，发展为癫痫的风险越高； 

可能的危险因素：具有一个以上的CFS的特征。

有至少2条危险因素的FS患儿发展为癫痫比例高于13%，而无上述危险因素发展为癫痫率为2%～3%。

鉴于以上危险因素，且在中国大多数遭遇FS发作的患儿家属的心理上是不能接受惊厥反复发作，或存在转变为癫痫的风险，如果患儿FS呈复杂性或频繁复发或有转化为癫痫风险则必须进行跟踪随访，必要时预防用药。在理论上FS有4个潜在的不良后果：复发或转变为CFS、转变为癫痫、反复惊厥发作引起的智力商数下降及死亡，而这些都是可以通过药物治疗来改善的。

 三、热性惊厥的预防治疗

实践已证明仅口服退热药不能预防其复发。

1.预防性用药的适应证：

大致以下几种情况可考虑进行预防性用药：

（1）诊断为SFS，间隙短程用药无效或难以实施（如从发病到FS发生时间太短））；

（2）有长程发作史（超过15～20min）或FS持续状态者；

（3）首次FS前有神经精神发育异常者；

（4）1岁以内起病者；

（5）一级亲属中有FS或癫痫病者；

（6）FS反复发作，1年内发作5次以上者；

（7）已有2次或2次以上低热（≤38℃）发作者；

（8）FS转为无热惊厥或癫痫者。

2.预防复发可考虑采用的方法如下：

（1）间歇短程预防性用药，在患儿出现发热性疾病时，以0.5mg/kg的剂量，口服或使用栓剂通过直肠方式给予地西泮，必要时8h后可重复使用，24h内不超过4次。该方法在日本及欧洲及国内曾应用达数十年之久，但预防疗效不确切，在短时间内反复使用易导致嗜睡、精神不振，甚至在诊断不清的情况下可能掩盖原发病的病情，故目前不主张使用该方法。

（2）长期口服抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）预防性治疗：长期口服AEDs指的是连续服药至不再有惊厥发作1～2年以上，再缓慢减量停药的方法。

①苯巴比妥：3～5mg/（kg·d），分2～3次口服，使血药浓度维持在15μg/ml或更高。但疗效不确切，可引起注意力不集中，多动和认知功能障碍等不良反应，目前少用。

②丙戊酸钠（VPA），20～30mg/（kg·d），分2～3次口服；有效率约85．7%，不良反应可有肝毒性、肥胖或体重减轻、血小板减少、胰腺炎等；但在预防FS的临床实验中，几乎无一例上述不良反应发生。

③托吡酯（TPM）：2～4mg/（kg·d），分两次口服，有效率高达97．8%，但其使用应考虑相关不良反应，包括嗜睡、无汗、食欲减退、血小板减少等。

④左乙拉西坦（LEV）：有口服LEV预防FS的文献报道，并认为间断LEV预防效果，与持续性AEDs效果相当，不良反应及花费更少。

⑤其他抗癫痫药：有研究称溴化钾可明显减少SCN1A相关的FS的发作，机制是溴化钾可升高惊厥发作的体温阈值，苯巴比妥、地西泮、妥泰也有类似作用，且地西泮及溴化钾可缩短发作时间，减轻发作的严重程度；卡马西平因为会降低该阈值而不能用于预防FS复发；苯妥英钠对FS的复发预防无效。近年来关于AEDs预防FS的报道成为热点，由于样本量等诸多因素，上述结论需更多临床研究数据支持。

 

 FS是由遗传学、免疫学、离子通道、神经递质等多种机制共同参与，基因环境交互作用所致。目前在FS的基因、免疫及离子通道等机制方面取得了重大进展，为FS的治疗及预防提供了一定的理论基础，如吸入10%的CO2终止惊厥发作，新型抗癫痫药物TPM、LEV在预防FS上的应用等。但总体而言，FS的发病机制尚不明确，FS在复发、与癫痫的关系、是否预防性用药方面的研究结论争议很大，需开展更广泛的基础与临床研究。

 

资料来源：

张文群（综述），黄志（审校）．热性惊厥发病机制及干预治疗的研究进展．国际儿科学杂志中华全科医师杂