热性惊厥干预治疗的研究进展

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热性惊厥干预治疗的研究进展 2016 儿科助手
 
  美国儿科学会在热性惊厥(febrile seizures,FS)临床实践指南中将FS定义为:一种发生于6个月~5岁婴幼儿的惊厥发作,伴随任何原因引起的发热(任何方法测得体温高于38.0℃),但需除外中枢神经系统感染。临床上将FS分为单纯性热性惊厥(simple febrile seizures,SFS)和复杂性热性惊厥(complex febrile seizures,CFS)。两者主要区别在于:CFS发作持续时间更长(超过15min,而SFS发作时持续时间不超过15min,多短于5min)、发作类型更多样(可呈局灶性发作,而SFS多为全面性发作)及一次热程中的发作总次数更多(2次及2次以上的丛集式发作)。CFS还包括一种特殊类型的发作,即全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus disease,GEFS+),是指儿童6岁以后仍有FS,伴有或不伴有无热性全面性强直-阵挛发作,需除外过去已确诊的癫痫综合征。
FS发病机制复杂,治疗及预防措施等方面尚存争议。
一、惊厥急性发作的处理
FS的治疗包括惊厥的终止和复发的预防。意大利抗癫痫联盟在2009年《高热惊厥的管理建议》中分别提出医院及家庭针对FS的发作时办法,并指出大多数SFS发生在2~3min内自发停止,无需治疗,而持续5min以上的SFS和CFS,有必要应用药物治疗终止其发作。
1.医院急诊处理:
(1)降温处理,移除呼吸道异物;
(2)准备静脉通道;
(3)检测生命体征(心率、呼吸、血压、SaO2);
(4)检测剩余碱及血糖;
(5)必要时供氧(SaO2<90%);
(6)控制惊厥:缓慢静脉注射地西泮(每次0.5mg/kg,最大推注速度不超过5mg/min),必要时24h内可重复给药2~4次;其它苯二氮卓类药物如劳拉西泮、咪达唑仑有伦等效果类似;若惊厥时间较长或为丛集式发作,有可能发生惊厥性脑损伤,则应继续应用抗惊厥药物,直至热退为止。苯巴比妥是维持治疗的首选药物,应在安定止惊后立即给予10mg/kg,儿童最大用量一般不得超过200mg/d,肌肉注射或静脉滴注,然后12~24h给予口服维持量3~5mg/(kg·d),直至热退;必要时加用氯硝基安定0.02~0.06mg/kg静脉注射,10%水合氯醛口服或直肠注入(每次50mg/kg),同时使用脱水剂减轻脑水肿。
对于FS持续状态,应按惊厥或癫痫持续状态处理原则进行急救。
 
2.家庭处理:
(1)保持冷静,保持呼吸道通畅。解开患儿的衣服,特别是领口;
(2)若患儿意识障碍,将其置侧卧位,防止误吸,勿强行打开口腔,勿在惊厥发作时喂服药物及液体;
(3)观察、记录惊厥的形式及持续时间,同时采取物理和药物相结合的方法积极降温;
(4)控制惊厥:在下列情况下,可考虑给予地西泮0.5mg/kg直肠注入终止惊厥发作,并急送医院:①惊厥时间超过5min;②反复发作;③局灶性发作;④意识障碍时间长和(或)发作后有肢体活动障碍者。
 
二、热性惊厥的预后 
SFS预后好,终身发作次数一般小于5次,不遗留神经系统后遗症,不影响认知及智力,大多数学者认为无需药物特殊干预。CFS及部分SFS有反复发作、发展为癫痫的风险,对智力、认知及行为影响的研究差异较大,是否进行预防性用药、用药指征及用药方法仍存在争议。2013年有荟萃分析得出结论:间断口服/直肠途径地西泮、持续/间断苯巴比妥、丙戊酸钠及苯妥英钠及退热药如布洛芬是否对预防FS复发有益证据不足,而苯巴比妥、地西泮的不良反应率高,因此医生做好相关的宣教(使患儿家长充分了解该疾病大多预后良好、其有复发及转变为癫痫的风险、发作时的急救方法和就医渠道等)比积极采取预防性用药方案更加重要。但普遍研究仍证实部分FS有复发和发展为癫痫的风险。
1.复发
复发是指在初次FS以后的数月或数年以内的热性疾病中再次出现惊厥,多次复发可能影响患儿智力、认知和行为。FS的复发与以下危险因素(按危险强度排序)相关:
复发确切的危险因素:(1)有FS家族史;(2)首次发作年龄小于18月;(3)发作时最高体温越高,复发风险越小;(4)初始发热到初次发生惊厥间隔时间越短危险因素越高。危险因素越多,FS复发的风险越高。
可能的危险因素:有癫痫家族史。
但是以下情况并非热性惊厥复发的危险因素:(1)首次发作前有神经发育异常病史;(2)CFS;(3)超过1个CFS特征;(4)性别及种族。危险因素越多,FS复发的风险越高。有2条或以上上述危险因素的患儿FS复发率高于30%;有3条或以上RF的患儿复发率高于60%,而无上述危险因素的患儿复发率低于15%。
已有研究表明部分FS有日后发展成颞叶癫痫及导致海马硬化的风险,有学者通过荟萃分析发现FS、癫痫及海马硬化有共同突变基因,即SCN1A。
2.是否会发展为癫痫
确切的危险因素:(1)首次发作前神经发育异常;(2)CFS;(3)癫痫家族史;(4)发热与惊厥发作之间的时间长短:时间越短,发展为癫痫的风险越高; 
可能的危险因素:具有一个以上的CFS的特征。
有至少2条危险因素的FS患儿发展为癫痫比例高于13%,而无上述危险因素发展为癫痫率为2%~3%。
鉴于以上危险因素,且在中国大多数遭遇FS发作的患儿家属的心理上是不能接受惊厥反复发作,或存在转变为癫痫的风险,如果患儿FS呈复杂性或频繁复发或有转化为癫痫风险则必须进行跟踪随访,必要时预防用药。在理论上FS有4个潜在的不良后果:复发或转变为CFS、转变为癫痫、反复惊厥发作引起的智力商数下降及死亡,而这些都是可以通过药物治疗来改善的。
 三、热性惊厥的预防治疗
实践已证明仅口服退热药不能预防其复发。
1.预防性用药的适应证:
大致以下几种情况可考虑进行预防性用药:
(1)诊断为SFS,间隙短程用药无效或难以实施(如从发病到FS发生时间太短));
(2)有长程发作史(超过15~20min)或FS持续状态者;
(3)首次FS前有神经精神发育异常者;
(4)1岁以内起病者;
(5)一级亲属中有FS或癫痫病者;
(6)FS反复发作,1年内发作5次以上者;
(7)已有2次或2次以上低热(≤38℃)发作者;
(8)FS转为无热惊厥或癫痫者。
2.预防复发可考虑采用的方法如下:
(1)间歇短程预防性用药,在患儿出现发热性疾病时,以0.5mg/kg的剂量,口服或使用栓剂通过直肠方式给予地西泮,必要时8h后可重复使用,24h内不超过4次。该方法在日本及欧洲及国内曾应用达数十年之久,但预防疗效不确切,在短时间内反复使用易导致嗜睡、精神不振,甚至在诊断不清的情况下可能掩盖原发病的病情,故目前不主张使用该方法。
(2)长期口服抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)预防性治疗:长期口服AEDs指的是连续服药至不再有惊厥发作1~2年以上,再缓慢减量停药的方法。
①苯巴比妥:3~5mg/(kg·d),分2~3次口服,使血药浓度维持在15μg/ml或更高。但疗效不确切,可引起注意力不集中,多动和认知功能障碍等不良反应,目前少用。
②丙戊酸钠(VPA),20~30mg/(kg·d),分2~3次口服;有效率约85.7%,不良反应可有肝毒性、肥胖或体重减轻、血小板减少、胰腺炎等;但在预防FS的临床实验中,几乎无一例上述不良反应发生。
③托吡酯(TPM):2~4mg/(kg·d),分两次口服,有效率高达97.8%,但其使用应考虑相关不良反应,包括嗜睡、无汗、食欲减退、血小板减少等。
④左乙拉西坦(LEV):有口服LEV预防FS的文献报道,并认为间断LEV预防效果,与持续性AEDs效果相当,不良反应及花费更少。
⑤其他抗癫痫药:有研究称溴化钾可明显减少SCN1A相关的FS的发作,机制是溴化钾可升高惊厥发作的体温阈值,苯巴比妥、地西泮、妥泰也有类似作用,且地西泮及溴化钾可缩短发作时间,减轻发作的严重程度;卡马西平因为会降低该阈值而不能用于预防FS复发;苯妥英钠对FS的复发预防无效。近年来关于AEDs预防FS的报道成为热点,由于样本量等诸多因素,上述结论需更多临床研究数据支持。
 
 FS是由遗传学、免疫学、离子通道、神经递质等多种机制共同参与,基因环境交互作用所致。目前在FS的基因、免疫及离子通道等机制方面取得了重大进展,为FS的治疗及预防提供了一定的理论基础,如吸入10%的CO2终止惊厥发作,新型抗癫痫药物TPM、LEV在预防FS上的应用等。但总体而言,FS的发病机制尚不明确,FS在复发、与癫痫的关系、是否预防性用药方面的研究结论争议很大,需开展更广泛的基础与临床研究。
 
资料来源:
张文群(综述),黄志(审校).热性惊厥发病机制及干预治疗的研究进展.国际儿科学杂志中华全科医师杂
 
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