再生障碍性贫血(aplasticanemia，AA，简称再障)
2018-07-16 来源：未知 内容标签：再生,障碍性,贫血,aplasticanemia,简称,再障
导读：再生障碍性贫血 再生障碍性贫血(aplasticanemia，AA，简称再障)通常指原发性骨髓造血功能衰竭综合征，病因不明。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染。免疫
再生障碍性贫血
再生障碍性贫血(aplasticanemia，AA，简称再障)通常指原发性骨髓造血功能衰竭综合征，病因不明。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染。免疫抑制治疗有效。
根据患者的病情、血象、骨髓象及预后，可分为重型(SAA)和非重型(NSAA)。曾有学者将非重型进一步分为中间型和轻型，从重型中分出极重型(VSAA)。国内学者曾将AA分为急性型(AAA)和慢性型(CAA)；1986年以后，又将AAA改称为重型再障-Ⅰ型(SAA-Ⅰ)，将CAA进展成的急性型称为重型再障-Ⅱ型（SAA-Ⅱ）。
【流行病学】
AA的年发病率在欧美为(4.7～13.7)/100万人口，日本为(14.7～24．0)/100万人口，我国为7.4/100万人口；可发生于各年龄段，老年人发病率较高;男、女发病率无明显差别。
【病因和发病机制】
发病原因不明确，可能为：①病毒感染，特别是肝炎病毒、微小病毒B19等；②化学因素，氯霉素类抗生素、磺胺类药物及杀虫剂引起的再障与剂量关系不大，但与个人敏感有关。发病机制有以下三方面。
（一）造血干祖细胞缺陷
包括量和质的异常。AA患者骨髓CD34↑+细胞较正常人明显减少，减少程度与病情相关;其CD34↑+细胞中具有自我更新及长期培养启动能力的“类原始细胞(blast-like)”明显减少。AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低，体外对造血生长因子(HGFs)反应差，免疫抑制治疗后恢复造血不完整。部分AA有单克隆造血证据，且可向PNH、骨髓增生异常综合征(MDS)甚至白血病转化。
（二）造血微环境异常
AA患者骨髓活检除发现造血细胞减少外，还有骨髓“脂肪化”、静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死；部分AA骨髓基质细胞体外培养生长情况差，分泌的各类造血调控因子明显不同于正常人；骨髓基质细胞受损的AA造血干细胞移植不易成功。
（三）免疫异常
AA患者外周血及骨髓淋巴细胞比例增高，T细胞亚群失衡，T辅助细胞Ⅰ型(Th1)、CD8↑+T抑制细胞、CD25↑+T细胞和γδTCR↑+T细胞比例增高。T细胞分泌的造血负调控因子(IFN-γ、TNF)明显增多，髓系细胞凋亡亢进。细胞毒性T细胞分泌穿孔素直接杀伤造血干细胞而使髓系造血功能衰竭。多数患者用免疫抑制治疗有效。
以往认为，在一定遗传背景下，AA可能通过三种机制发病：原发、继发性造血干祖细胞（种子）缺陷、造血微环境（土壤）及免疫（虫子）异常。近年来认为AA的主要发病机制是免疫异常。T细胞功能异常亢进，细胞毒性T细胞直接杀伤和淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要发病机制。造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤的结果。所谓造血干祖细胞质异常性“AA”实乃部分与AA相似，未能鉴别出来的PNH、MDS、Fanconi贫血等。
【临床表现】
（一）重型再生障碍性贫血(SAA)起病急，进展快，病情重；少数可由非重型AA进展而来。
1．贫血苍白、乏力、头昏、心悸和气短等症状进行性加重。
2．感染多数患者有发热，体温在39℃以上，个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。以呼吸道感染最常见，其次有消化道、泌尿生殖道及皮肤、黏膜感染等。感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。
3．出血皮肤可有出血点或大片瘀斑，口腔黏膜有血泡，有鼻出血、牙龈出血、眼结膜出血等。深部脏器出血时可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血和颅内出血，后者常危及患者的生命。
（二）非重型再障(NSAA)
起病和进展较缓慢，贫血、感染和出血的程度较重型轻，也较易控制。久治无效者可发生颅内出血。
【实验室检查】
（一）血象
呈全血细胞减少。
（二）骨髓象
多部位骨髓增生减低，粒、红系及巨核细胞明显减少且形态大致正常，淋巴细胞、网状细胞及浆细胞等非造血细胞比例明显增高。骨髓小粒无造血细胞，呈空虚状，可见较多脂肪滴。骨髓活检显示造血组织均匀减少，脂肪组织增加。
（三）发病机制检查
CD4↑+细胞:CD8↑+细胞比值减低，Thl:Th2型细胞比值增高，CD8↑+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR↑+T细胞比例增高，血清IFN-γ、TNF水平增高;骨髓细胞染色体核型正常，骨髓铁染色示贮铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性;溶血检查均阴性。
【诊断与鉴别诊断】
（一）诊断
1．AA诊断标准①全血细胞减少，网织红细胞百分数＜0.01，淋巴细胞比例增高；②一般无肝、脾肿大;③骨髓多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚。有条件者做骨髓活检，可见造血组织均匀减少;④除外引起全血细胞减少的其他疾病，详见鉴别诊断;⑤一般抗贫血治疗无效。
2．AA分型诊断标准SAA，发病急，贫血进行性加重，严重感染和出血。血象具备下述三项中两项：①网织红细胞绝对值＜15×10↑9/L，②中性粒细胞＜0.5×10↑9/L，③血小板＜20×10↑9/L。骨髓增生广泛重度减低。NSAA指达不到SAA诊断标准的AA。
（二）鉴别诊断
1．与其他类型的再障鉴别
(1)遗传性AA，如Fanconi贫血(FA)、家族性增生低下性贫血(Estren-Dameshek贫血)及胰腺功能不全性AA（Schwachman-Diamond综合征）等，家族史往往可以提供发生贫血的遗传背景。FA，又称先天性AA，表现为一系或两系或全血细胞减少，可伴发育异常：皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全等。有可能发展为MDS、急性白血病及其他各类肿瘤性疾病。实验室检查可发现“Fanconi基因”，细胞染色体受丝裂霉素C作用后极易断裂。
(2)继发性AA，有明确诱因。各种电离辐射、化学毒物和药物等暴露史对继发性再障诊断至关重要。长期接触X射线、γ射线及放射性核素等可影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，使造血干细胞数量减少。抗肿瘤化疗药物以及苯等对骨髓的抑制与剂量相关，是引起继发性再障比较肯定的因素。一些严重疾病如肾衰竭，败血症和肿瘤浸润骨髓的晚期也可呈现AA。
2．与其他全血细胞减少的疾病鉴别
(1)阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)：典型患者有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA。但对其随访检查，终能发现酸溶血试验（Ham试验）、蛇毒因子溶血试验（CoF试验）或微量补体溶血敏感试验(mCLST)阳性。流式细胞仪检测骨髓或外周血细胞膜上的CD55、CD59表达明显下降。
(2)骨髓增生异常综合征(MDS)：MDS的某些亚型有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓也可低增生，这些易与AA混淆。但病态造血现象，早期髓系细胞相关抗原(CD13、CD33、CD34)表达增多，造血祖细胞培养集簇增多集落减少，染色体核型异常等有助与AA鉴别。
(3)自身抗体介导的全血细胞减少：包括Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少。前者可测及外周成熟血细胞的自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体。这两类患者可有全血细胞减少并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低甚或偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”，Th1:Th2降低（Th2细胞比例增高）、CD5↑+B细胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高，对糖皮质激素和大剂量静脉免疫球蛋白的治疗反应较好。
(4)急性造血功能停滞：本病常在溶血性贫血或感染发热的患者中发生，全血细胞尤其是红细胞骤然下降，网织红细胞可降至零，骨髓三系减少，与SAA相似。但骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞，病程呈自限性，约1月后可自然恢复。
(5)急性白血病(AL)：白细胞减少和低增生性AL因早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细胞减少，易与AA混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单、或原始淋巴细胞明显增多，如能发现白血病的融合基因对鉴别帮助更大。
(6)间变性大细胞淋巴瘤和恶性组织细胞病常有全血细胞减少，但是高热为非感染性，肝、脾、淋巴结肿大，黄疽、出血较重。多部位骨髓检查可找到异常淋巴细胞或组织细胞。
【治疗】
（一）支持治疗
1．保护措施预防感染，注意饮食及环境卫生，SAA需要保护性隔离;避免出血，防止外伤及剧烈活动;不用对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物;必要的心理护理。
2．对症治疗
(1)纠正贫血：通常认为血红蛋白低于60g/L，且患者对贫血耐受较差时，可输注红细胞，但应防止输血过多。
(2)控制出血：可用酚磺乙胺（止血敏），氨基己酸（泌尿生殖系统出血患者禁用）。女性子宫出血可肌注丙酸睾酮。输浓缩血小板对血小板减少引起的严重出血有效。当血小板输注无效时，可输HLA配型相配的血小板。肝脏疾病如有凝血因子缺乏时应予纠正。
(3)控制感染:及时采用经验性广谱抗生素治疗，同时取感染部位的分泌物或尿、大便、血液等做细菌培养和药敏试验，药敏试验有结果后应换用敏感的抗生素。长期广谱抗生素治疗可诱发真菌感染和肠道菌群失调。真菌感染可用两性霉素B等抗真菌药物。
(4)护肝治疗：AA常合并肝功能损害，应酌情选用护肝药物。
（二）针对发病机制的治疗
1．免疫抑制治疗
(1)抗淋巴／胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)：用于SAA。马ALG10～15mg/(kg·d)连用5天或兔ATG3～5mg/(kg·d)连用5天；用药前需做过敏试验，静脉滴注ATG不宜过快，每日剂量应维持点滴12～16小时，用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应和血清病;可与环孢素(CsA)组成强化免疫抑制方案。
(2)环孢素：6mg/(kg·d)左右，疗程一般长于1年。应参照患者的血药浓度、造血功能、T细胞免疫恢复情况、药物不良反应（如肝、肾功能损害、牙龈增生及消化道反应）等调整用药剂量和疗程。
(3)其他：CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯（MMF，骁悉）、环磷酰胺、甲泼尼龙等治疗SAA。
2．促造血治疗
(1)雄激素：①司坦唑醇（康力龙）2mg，每日3次；②十一酸睾酮（安雄）40～80mg每日3次;③达那唑0.2g，每日3次;④丙酸睾酮100mg/d肌注。应视药物的作用效果和不良反应，如男性化、肝功能损害等调整疗程及剂量。
(2)造血生长因子：特别适用于SAA。重组人粒系集落刺激因子(G-CSF)，剂量为5μg/(kg·d);重组人红细胞生成素(EPO)，常用50～100U/(kg·d)。一般在免疫抑制治疗SAA后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。
3．造血干细胞移植对40岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA患者，可考虑造血干细胞移植。
【预防】
加强劳动和生活环境保护。
【预后】
如治疗得当，NSAA患者多数可缓解甚至治愈，仅少数进展为SAA型。SAA发病急、病情重、以往病死率极高(＞90%);近10年来，随着治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，但仍约1/3的患者死于感染和出血。
（邵宗鸿）
