白血病
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导读：白血病 第一节概述 白血病(leukemia)是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造
白血病
第一节概述
白血病(leukemia)是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。
根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病(AL)的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病(CL)的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将AL分为急性淋巴细胞白血病(简称急淋白血病或急淋，acutelymphoblasticleukemia,ALL)和急性髓细胞白血病（简称急粒白血病或急粒，acutemyeloidleukemia,AML）。CL则分为慢性髓细胞白血病(简称慢粒白血病或慢粒，chronicmyeloidleukemia,CML)，慢性淋巴细胞白血病(简称慢淋白血病或慢淋，chroniclymphoblasticleukemia,CLL)及少见类型的白血病如：毛细胞白血病(hairycellleukemia，HCL)、幼淋巴细胞白血病(prolymphocyteleukemia，PLL)等。
【发病情况】
我国白血病发病率约为2.76/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第8位（女）;儿童及35岁以下成人中，则居第1位。
我国AL比CL多见（约5.5:1），其中AML最多（1.62/10万），其次为ALL（0.69/10万），CML（0.36/10万），CLL少见（0.05/10万）。男性发病率略高于女性(1.81:1)。成人AL中以AML多见。儿童以ALL多见。CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病才明显增多。
我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是CLL不足白血病的5%，而在欧美国家则占25%～30%。
【病因和发病机制】
人类白血病的病因尚不完全清楚。
（一）生物因素
主要是病毒和免疫功能异常。成人T细胞白血病／淋巴瘤(ATI。)可由人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型(humanTlymphocytotrophicvirus-Ⅰ，HTLVⅠ)所致。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病患者白血病危险度会增加。
（二）物理因素
包括X射线、γ射线等电离辐射。早在1911年首次报道了放射工作者发生白血病的病例。据国外调查的资料证实，1929—1942年放射科医师白血病的发病率为非放射科医师的10倍，而后随着对防护的重视和防护措施的不断完善，发病率渐减少。日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍，患者多为AL和CML。此外，过去对强直性脊柱炎用放射治疗，真性红细胞增多症用↑(32)P治疗，其白血病发病率也较对照组高。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。
（三）化学因素
多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。早年制鞋工人（接触含苯胶水）的发病率高于正常人群的3～20倍。有些药物可损伤造血细胞引起白血病，如氯霉素、保泰松所致造血功能损伤者发生白血病的危险性显著增高；乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用，与白血病发生有明显关系。抗肿瘤药物中烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂被公认为有致白血病的作用。化学物质所致的白血病以AML为多。
（四）遗传因素
家族性白血病约占白血病的千分之七。单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1/5，比双卵孪生者高12倍。Downs综合征（唐氏综合征）有21号染色体i体改变，其白血病发病率达50/10万，比正常人群高20倍。先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）、Bloom综合征（侏儒面部毛细血管扩张）、共济失调-毛细血管扩张症及先天性免疫球蛋白缺乏症等白血病发病率均较高，表明白血病与遗传因素有关。
（五）其他血液病
某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。
一般说来，白血病发生至少有两个阶段：①各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成；②进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病。通常理化因素先引起单个细胞突变，尔后因机体遗传易感性和免疫力低下，病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因（如ras家族），并使部分抑癌基因失活（如p53突变或失活）及凋亡抑制基因（如bcl-2）过度表达，导致突变细胞凋亡受阻，恶性增殖。
第二节急性白血病
AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。
【分类】
国际上常用的法美英FAB分类法将AL分为ALL及AML两大类。
AMI。共分8型。
M↓0（急性髓细胞白血病微分化型，minimallydifferentiatedAML）骨髓原始细胞＞30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞＜3%；在电镜下，MPO阳性；CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋系抗原通常为阴性。血小板抗原阴性。
M↓1（急性粒细胞白血病未分化型，AMLwithoutmaturation）原粒细胞（Ⅰ型+Ⅱ型，原粒细胞浆中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型）占骨髓非红系有核细胞(NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90%以上，其中至少3%以上细胞为MPO阳性。
M↓2(急性粒细胞白血病部分分化型，AMLwithmaturation)原粒细胞占骨髓NEC的30%～89%，其他粒细胞>10%，单核细胞<20%。
M↓3（急性早幼粒细胞白血病acutepromyelocyticleukemia，API。）骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中>30%。
M↓4（急性粒-单核细胞白血病，acutemyelomonocyticleukemia,AMMI。）骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞占30%～80%，各阶段单核细胞>20%。
M↓4Eo(AMLwitheosinophilia)除上述M↓4型各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%。
M↓5（急性单核细胞白血病acutemonocyticleukemia，AMoL）骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为M5a、<80%为M5b。
M↓6(红白血病，erythroleukemia，EL)骨髓中幼红细胞≥50%，NEC中原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≥30%。
M↓7（急性巨核细胞白血病，acutemegakaryoblasticleukemia，AMel。）骨髓中原始巨核细胞≥30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化酶阳性。
ALL共分3型。
L↓1：原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主。
L↓2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径>12μm）为主。
L↓3(Burkitt型)：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。
WHO髓系和淋巴肿瘤分类法(2001)将患者临床特点与形态学(morphology)和细胞化学、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molecularbiology)结合起来，形成MICM分型。如APL的诊断，更强调染色体核型和分子学结果。在FAB分类基础上增设了有特定细胞遗传学和基因异常的AML、伴多系增生异常的AML和治疗相关的AML等三组白血病亚型。
【临床表现】
AL起病急缓不一。急者可以是突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。
（一）正常骨髓造血功能受抑制表现
1．贫血部分患者因病程短，可无贫血。半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。
2．发热半数患者以发热为早期表现。可低热，亦可高达39～40℃以上，伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死;肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、产气杆菌等;革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、肠球菌等。长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因患者伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。
3．出血以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷而死亡。有资料表明AL死于出血者占62.24%，其中87%为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。
（二）白血病细胞增殖浸润的表现
1．淋巴结和肝脾肿大淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL。白血病患者可有轻至中度肝脾大，除CML急性变外，巨脾罕见。
2．骨骼和关节常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。
3．眼部粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤(granulocyticsarcoma)或绿色瘤(chloroma)常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。
4．口腔和皮肤AL尤其是M↓4和M↓5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀;皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。
5．中枢神经系统白血病(CNSL)CNSL可发生在疾病各个时期，但常发生在治疗后缓解期，这是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭，因而引起CNSL。以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M↓4、M↓5和M↓2。临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。
6．睾丸睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。
此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。
【实验室检查】
（一）血象
大多数患者白细胞增多，超过10×10↑9/L以上者，‘称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可<1.0×10↑9/L，称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。患者常有不同程度的正常细胞性贫血，少数患者血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的患者血小板低于60×10↑9/L，晚期血小板往往极度减少。
（二）骨髓象
是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB协作组提出原始细胞≥骨髓有核细胞(ANC)的30%为AL的诊断标准，WHO分类将骨髓原始细胞≥20%定为AL的诊断标准。多数病例骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。M↓3以多颗粒的异常早幼粒细胞为主，此类患者的原始细胞也可能＜30%，正常的巨核细胞和幼红细胞减少。在原始和幼稚红细胞≥50%时，若非红系有核细胞(NEC)中原始细胞≥30%，即可诊断为EL，不管这些原始细胞在ANC中是否大于30%。少数骨髓增生低下但原始细胞仍占30%以上者称为低增生性AL。Auer小体仅见于AML，有独立诊断意义。
（三)细胞化学
主要用于协助形态鉴别各类白血病。常见白血病的细胞化学反应见表6-9-1。
（四）免疫学检查
根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其系列来源。造血干／祖细胞表达CD34抗原，其他常用的免疫分型标志见表6-9-2。APL除CD13和CD33阳性外，还表达CD9和CD68，而HLA-DR阴性。急性淋巴细胞白血病的免疫分型见表6-9-3。急性混合细胞白血病包括急性双表型（白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原）、双克隆（两群来源各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原）或双系列（除白血病细胞来自同一干细胞外余同双克隆型）白血病，其髓系和一个淋系积分均>2(表6-9-2)。
（五）染色体和基因改变
白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如90%的M3有t(15；17)(q22;q21)，该易位使15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARα（维A酸受体基因）形成PML-RARα融合基因。这是M↓3发病及用全反式维A酸治疗有效的分子基础。常见AML的染色体异常见表6-9-4。
（六）血液生化改变
血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。患者发生DIC时可出现凝血象异常。M↓5和M↓4血清和尿溶菌酶活性增高，其他类型AL不增高。
出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。
【诊断和鉴别诊断】
根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊患者应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下述疾病。
（一）骨髓增生异常综合征
该病的RAEB及RAEB-t型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于20%。WHO分类法已将RAEB-t（原始细胞20%～30%）划为AL。
（二）某些感染引起的白细胞异常
如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。骨髓原幼细胞不增多。
（三）巨幼细胞贫血
巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitB↓(12)治疗有效。
（四）急性粒细胞缺乏症恢复期
在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。
【治疗】
白血病确诊后，医生应权衡患者知情权和保护性医疗制度，以适当的方式告知患者和家属。根据患者的MICM结果及临床特点，进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能力，选择并设计最佳完整、系统的方案治疗。考虑治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植(HSCT)者应抽血做HLA配型。
（一）一般治疗
1．紧急处理高白细胞血症当循环血液中白细胞数＞200×10↑9/L，患者可产生白细胞淤滞(Leukostasis)，表现为呼吸困难，低氧血症，呼吸窘迫，反应迟钝、言语不清、颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存，高白细胞不仅会增加患者早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞>100×10↑9/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞（M↓3型不首选），同时给以化疗和水化。可按白血病分类诊断实施相应化疗方案，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米松10mg/m↑2，静脉注射;AML用羟基脲1.5～2.5g/6h（总量6～10g/d）约36小时，然后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。
2．防治感染白血病患者常伴有粒细胞减少，特别在化疗、放疗后粒缺将持续相当长时间。粒缺期间，患者宜住层流病房或消毒隔离病房。C-CSF可缩短粒缺期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验性抗生素治疗。详见本篇第七章。
3．成分输血支持严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞维持Hb>80g/L，白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。如果因血小板计数过低而引起出血，最好输注单采血小板悬液。在输血时为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，可以采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。拟行异基因HSCT者及为预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)，输注前应将含细胞成分血液辐照25～30Gy，以灭活其中的淋巴细胞。
4．防治高尿酸血症肾病由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮水。最好24小时持续静脉补液。使每小时尿量＞150ml/m↑2并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。少数患者对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当患者出现少尿和无尿时，应按急性肾衰竭处理。
5．维持营养白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗的副作用引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。
(二）抗白血病治疗
抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方法。目标是使患者迅速获得完全缓解(completeremission，CR)，所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×10↑9/L，血小板≥100×10↑9/L，白细胞分类中无白血病细胞;骨髓中原始粒Ⅰ型+Ⅱ型（原单十幼单或原淋十幼淋）≤5%，M↓3型原粒十早幼粒≤5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。
达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和造血干细胞移植(HSCT)。诱导缓解获CR后，体内仍有残留的白血病细胞，称之为微小残留病灶(MRD)。此时，AL体内白血病细胞的数量大约由发病时的10↑(10)～10↑(12)降至10↑8～10↑9；同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中，由于常规化疗药物不易渗透，也仍可有白血病细胞浸润。为争取患者长期无病生存(DFS)和痊愈，必须对MRD进行CR后治疗，以清除这些复发和难治的根源。
1．ALL治疗随着支持治疗的加强、多药联合方案的应用、大剂量化疗和HSCT的推广，成人ALL的预后已有很大改善，CR率可达到80%～90%。ALL治疗方案选择需要考虑年龄、ALL亚型、治疗后的MRD和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗的药物等。
(1)诱导缓解治疗：长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是急淋诱导缓解的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL获CR，CR期3～8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物（如柔红霉素，DNR）组成DVP方案，CR率可提高至70%以上，但蒽环类药物有心脏毒性作用，对儿童尤甚。DNR、阿霉素、去甲氧柔红霉素(IDA)、表柔比星的累积量分别达1000mg/m↑2、500mg/m↑2、300mg/m↑2和900mg/m↑2时，心脏毒性风险为1%～10%。DVP再加左旋门冬酰胺酶(L-ASP)即为DVLP方案，L-ASP提高患者DFS，是大多数ALL采用的诱导方案。L-ASP的主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。
在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C)，可提高T-ALL的CR率和DFS。成熟B-ALL和ALL-L3型采用含大剂量(HD)CTX和HDMTX（甲氨蝶呤）方案反复短程强化治疗，总生存率已由不足10%达50%以上。伴有t(9；22)的ALL可以合用伊马替尼进行靶向治疗。
(2)缓解后治疗：缓解后强化巩固、维持治疗和中枢神经系统白血病(CNSL)防治十分必要。如未行异基因HSCT，ALL巩固维持治疗一般需3年。定期检测MRD并根据亚型决定巩固和维持治疗强度和时间。L-ASP和HDMTX已广为应用并明显改善了治疗结果。HDMTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。大剂量蒽环类、依托泊苷和Ara-C在巩固治疗中作用，尤其是远期疗效仍待观察。对于ALL，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍需维持治疗。巯嘌呤(6MP)和MTX联合是普遍采用的有效维持治疗方案。一般控制白细胞在3×10↑9/L以下，以控制MRD。为预防CNSL，鞘内注射MTX10mg，每周一次，至少六次。
复发指CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞，多在CR后两年内发生，以骨髓复发最常见。此时可选择原诱导化疗方案再诱导，如DVP方案，CR率可达29%～69%。若选用HDAra-C联合米托蒽醌(NVT)或其他药物如氟达拉滨，效果更好。如复发在首次CR期18个月后，再次诱导化疗缓解几率相对高。但ALL一旦复发，不管采用何种化疗方案和再缓解率多高，总的二次缓解期通常短暂（中位2～3个月），长期生存率＜5%。
髓外白血病中以CNS国L最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。对CNSL预防有颅脊椎照射和腰穿鞘注两种方法。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应：继发肿瘤、内分泌受损、认知障碍和神经毒性限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注预防CNSL发生，以省略颅脊椎照射，将其作为CNSL发生时的挽救治疗。一旦发生CNSL，未接受过照射者采用HDMTX(或HDAra-C)联合CNS照射，至少半数病例有效；否则可联合鞘内给药。不过，有照射史的CNSL，鞘内给药的有效率仅30%。要注意此类治疗的中枢神经毒性（如白质脑病）作用。对于睾丸白血病患者，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。
HSCT对治愈成人ALL至关重要。异基因HSCT可使40%～65%的患者长期存活。主要适应证为：①复发难治ALL；②CR2期ALL;③CR1期高危ALL:如染色体为t(9；22)、t(4；11)、+8者；WBC＞30×10↑9/L的前B-ALL和100×10↑9/L的T-ALL;获CR时间>4～6周，CR后MRD偏高，在巩固维持期持续存在或仍不断增加。详见本篇第二十章。
2．AML治疗近年来，由于强烈化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML患者的预后有很大改善，约30%～50%的患者可望长期生存。
(1)诱导缓解治疗：①DA(3+7)方案：DNR45mg/(m2·d)静脉注射，第1～3天；Ara-C100mg/(m↑2·d)，持续静脉滴注，第1～7天。60岁以下患者，总CR率为63%(50%～80%)。用NVT8～12mg/(m↑2·d)替代DNR，效果相等，但心脏毒性低。用IDA12mg/(m↑2·d)代替DNR，年轻患者中CR率增加。IDA+Ara-C+VP16联合应用可使年轻AML患者获得80%CR率。HDAra-C方案不增加CR率，但对延长缓解期有利。剂量增加的诱导化疗能提高一疗程CR率和缓解质量，但相关毒性亦随之增加。国内创用HOAP或HA(H高三尖杉酯碱3～6mg/d，静脉滴注5～7天)方案诱导治疗AML，CR率为60%～65%。1疗程获CR者DFS长，经过2个疗程诱导才达CR者5年DFS仅10%。达CR所用的诱导时间越长则DFS越短。2个标准疗程仍未CR者提示患者原发耐药存在，需换方案或进行异基因HSCT。②APL患者采用ATRA25～45mg/(m↑2·d)口服治疗直至缓解。ATRA可诱导带有t(15;17)(q22;q21)/PML-RARα融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。ATRA+化疗的CR率为70%～95%，同时降低“维A酸综合征”的发生率和死亡率。维A酸综合征多见于APL单用ATRA诱导过程中，发生率为3%～30%，发生机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生ATRA综合征。治疗包括暂时停服ATRA，吸氧，利尿，地塞米松10mg静脉注射，每日2次，白细胞单采清除和化疗等。ATRA的其他不良反应为头痛、颅内压增高、骨痛、肝功能损害、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃疡等。APL常伴有原发纤溶亢进，合并出血者除服用ATRA外，还需抗纤溶治疗，补充凝血因子和血小板。如有DIC，可酌情应用小剂量肝素。对高白细胞的APL，也可将砷剂作为一线药物。砷剂小剂量能诱导APL白血病细胞分化、大剂量则诱导其凋亡。成人用0.1%的As2O3（亚砷酸）注射液10ml稀释于5%GS或NS250～500ml中静滴3～4小时，儿童剂量按体表面积6mg/(m↑2·d)，每日一次，4周为一疗程，每疗程可间隔5～7天，亦可连续应用，连用2个月未CR者应停药。
(2)缓解后治疗：诱导CR是AML长期DFS关键的第一步，但此后若停止治疗，则复发几乎不可避免。复发后不行HSCT则生存者甚少。AMI。
缓解后治疗的特点为①AML的CNSL发生率仅2%，初诊高白细胞、伴髓外病变、M↑4／M↑5、t(8;21)或inv(16)、CD7↑+和CD56↑+者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药。国内多数单位在AMLCR后仍将CNSL预防列为常规，鞘内注药至少1次，但较ALL预防次数明显减少。②AML比ALL治疗时间明显缩短，APL用ATRA获得CR后采用化疗与ATRA或砷剂交替维持治疗2～3年较妥。
高危组(见表6-9-4)首选异基因HSCT；低危组(不含APL)首选HDAra-C为主的强烈化疗，复发后再行异基因HSCT;中危组强化疗、大剂量化疗十自体HSCT或同胞相合HSCT均可。值得注意的是在属于中危组的正常核型AML中，也存在基因突变，NPM1和CEBPA突变对预后有利，而FLT3-ITD、MLL-PTD突变等对预后不利。
HDAra-C方案巩固强化，每剂Ara-C静滴3小时，连用6～12个剂量，可单用或与安吖啶、NVT、DNR、IDA等联合使用。AML用HDAra-C巩固强化至少4个疗程，或1次HDAra-C后行自身HSCT，长期维持治疗已无必要。HDAra-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。因贫困，年龄>55岁或有合并症不能采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成化疗方案，每1～2月轮换巩固维持2年，但仅约10%～15%的患者能够长期生存。
(3)复发和难治AMI。的治疗：①HDAra-C联合化疗：对年龄55岁以下，支持条件较好者，可选用之。②新方案：如氟达拉滨、Ara-C和G-CSF士IDA(FLAG士I)。③对于年龄偏大或继发性AML，可采用预激化疗:G-CSF300μg/d皮下注射，d1～14;阿克拉霉素20mg/d，iv，d1～4;Ara-C10～15mg/m↑2，每12小时一次，皮下注射，d1～14。④HSCT:除HLA相合的HSCT外还包括HLA部分相合或半相合的移植。⑤免疫治疗：非清髓性干细胞移植(NST)、供体淋巴细胞输注(DLI)、抗CD33和CD45单抗也显示了一定的疗效。
3．老年AL的治疗大于60岁，由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者，更应强调个体化治疗。多数患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率，少数体质好，支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行NST。
【预后】
急性白血病若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，已有不少患者获得病情缓解以至长期存活。对于ALL，1～9岁且白细胞＜50×10↑9/L预后最好，完全缓解后经过巩固与维持治疗，50%～70%患者能够长期生存甚至治愈。女性ALL预后好于男性。年龄偏大、白细胞计数较高的AL预后不良。APL若能避免早期死亡则预后良好，多可治愈。染色体能提供独立预后信息，见表6-9-4，ALL患者有t(9;22)且白细胞＞25×10↑9/L者预后差。此外，继发性AL、复发及有多药耐药者以及需较长时间化疗才能缓解者，预后均较差。合并髓外白血病预后也较差。需要指出的是，某些预后指标意义随治疗方法的改进而变化，如TALL和L3型B-ALL，经有效的强化治疗预后已大为改观，约50%～60%的成人患者可以长期存活。
第三节慢性髓细胞白血病
慢性髓细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia，CML)，又称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和BCR-ABL融合基因。病程发展缓慢，脾脏肿大。由慢性期(chronicphase，CP)、加速期(acceleratedphase，AP)、最终急变期(blasticphaseorblastcrisis，BP/BC)。
【临床表现和实验室检查】
CML在各年龄组均可发病，以中年最多见，中位发病年龄53岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。患者可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。
（一）慢性期(CP)
CP一般持续1～4年。患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉左上腹坠胀感。常以脾脏肿大为最显著体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。如果发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分患者胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生“白细胞淤滞症”。
1．血象白细胞数明显增高，常超过20×10↑9/L，可达100×10↑9/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多;原始(Ⅰ+Ⅱ)细胞＜10%;嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板多在正常水平，部分患者增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。
2．中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。
3．骨髓骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。
4．细胞遗传学及分子生物学改变95%以上的CML细胞中出现Ph染色体（小的22号染色体），显带分析为t(9;22)(q34;q11)。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P↓(210)，P↓(210)具有酪氨酸激酶活性，导致CML发生。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph染色体阴性。
5．血液生化血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高。
（二）加速期(AP)
常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大。对原来治疗有效的药物无效。AP可维持几个月到数年。外周血或骨髓原始细胞≥10%，外周血嗜碱性粒细胞＞20%，不明原因的血小板进行性减少或增加。除Ph染色体以外又出现其他染色体异常，如：+8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂(i17q)等，粒-单系祖细胞(CFU-GM)培养，集簇增加而集落减少，骨髓活检显示胶原纤维显著增生。
(三）急变期(BP/BC)
为CML的终末期，临床与AL类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。外周血中原粒十早幼粒细胞＞30%，骨髓中原始细胞或原淋十幼淋或原单十幼单＞20%，原粒十早幼粒细胞＞50%，出现髓外原始细胞浸润。
【诊断和鉴别诊断】
凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾肿大，Ph染色体阳性，BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。Ph染色体尚可见于2%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL，应注意鉴别。其他需鉴别疾病：
1．其他原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。
2．类白血病反应常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达50×10↑9/L。粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。
3．骨髓纤维化原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×10↑9/L，且波动不大。NAP阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。
【治疗】
CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解（表6-9-5），一旦进入加速期或急变期则预后很差。
（一）细胞淤滞症紧急处理
见本章第二节，需并用羟基脲和别嘌醇。
（二）化学治疗
化疗虽可使大多数CML患者血象及异常体征得到控制，但中位生存期（40个月左右）并未延长。化疗时宜保持每日尿量在2500ml以上和尿液碱化，加用别嘌醇100mg，每6小时1次，防止高尿酸血症肾病。至白细胞数正常后停药。
1．羟基脲(hydroxyurea,HU)为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快，但持续时间短。用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升，降低肿瘤负荷效果好。常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20×10↑9/L左右时，剂量减半。降至10×10↑9/L时，改为小剂量(0.5～1g/d)维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。副作用少，耐受性好，与烷化剂无交叉耐药性。对患者以后接受HSCT也无不良影响。为当前首选化疗药物。
2．白消安(busulfan，BU，马利兰)是一种烷化剂，作用于早期祖细胞，起效慢且后作用长，剂量不易掌握。初始4～6mg/d，口服。白细胞降至20×10↑9/L停药，待稳定后改0.5～2mg/d，甚至更低，保持白细胞在(7～10)×10↑9/L。用药过量常致严重骨髓抑制，且恢复较慢。敏感者即使小剂量也可出现骨髓抑制，应提高警惕。白消安长期用药可出现皮肤色素沉着，精液缺乏及停经，肺纤维化等，现已较少使用。
3．其他药物Ara-C、高三尖杉酯碱(homoharringtonine，HHT)、靛玉红(indirubin)、异靛甲、二溴卫茅醇、6-MP、美法仑、6TG、环磷酰胺、砷剂及其他联合化疗亦有效，但多在上述药物无效时才考虑使用。
（三）干扰素-α(interferon-α，IFN-α)
剂量为300万～500万U/(m↑2·d)皮下或肌肉注射，每周3～7次，持续用数月至数年不等。IFN-α起效较慢，对白细胞显著增多者，宜在第1～2周并用羟基脲或小剂量Ara-C。50%～70%患者能获CHR;10%～26%患者可获MCR。常见毒副反应为流感样症状：畏寒、发热、疲劳、头痛、厌食、恶心、肌肉及骨骼疼痛。并用扑热息痛、苯海拉明等可减轻副反应，但部分患者常需减量，约25＞%的患者因无法耐受而停药。与Ara-C联合使用可提高有效率，其CHR、MCR和CCR分别为67%、27%和7%。聚乙二醇化(PEG)干扰素，每周用药一次，可以减轻IFN-α的不良反应。
与HU和BU相比，IFN-α可以使CML获得MCR和CCR，而CCR和MCR者生存期延长。但IFN-α治疗者几乎均存在分子水平残留白血病，很少能获CMR。
（四）甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate，IM)
为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在abl激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM也能抑制另外两种酪氨酸激酶：ckit和PDGF-R（血小板衍生的生长因子受体）的活性。治疗剂量：CP、AP和BP/BC分别为400mg/d、600mg/d和600～800mg/d。常见的非血液学不良反应包括：水肿、肌痉挛、腹泻、恶心、肌肉骨骼痛、皮疹、腹痛、疲劳、关节痛和头痛等，但一般症状较轻微。血象下降较常见，可出现粒缺、血小板减少和贫血，可并用造血生长因子，严重者需减量或暂时停药。初治CML-CP，IM治疗1年后CHR、MCR和CCR分别为96%、85%和69%，随治疗时间延长疗效提高，5年CCR87%，总生存率达90%;IML与IFN-α+Ara-C治疗CML-CP的前瞻性随机对照研究发现，IM组5年总体生存率为89%，优于IFN-α+Ara-C组的68%～70%。IM可使7%的CML-CP患者达CMR。据推算即使CMR时，白血病细胞数仍可达106，若无充分理由，IM不能停用。
使用IM的患者约10%～15%出现疾病进展，IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达有关。疗效欠佳和进展的患者在IM加量至600或800mg/d，部分也能获益，也可用新的酪氨酸激酶抑制剂，如达沙替尼等或行Allo-SCT。
（五）异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)
是目前认为根治CML的标准治疗。骨髓移植应在CML慢性期待血象及体征控制后尽早进行。欧洲血液和骨髓移植组(EBMTG)根据5个移植前变量提出了风险评估积分系统（表6-9-6），以提示移植相关死亡风险和治愈可能。对≤2分者，因移植相关死亡率≤31%，Allo-SCT可作为一线治疗。对≥3分者，可先行IM治疗，进行BCR-ABL融合基因和染色体动态观察，治疗无效时再行Allo-SCT，也可考虑非清髓性造血干细胞移植(NST)和降低预处理强度造血干细胞移植(RIC)。常规移植患者年龄以45岁以下为宜。HLA相合同胞间移植后患者3～5年无病存活率为60%～80%。对脾脏肿大显著者，移植前先切除脾脏或脾区照射可能会避免造血恢复延迟。采用无血缘关系志愿者（包括脐血）的移植明显扩大了Allo-SCT的应用，长期无病生存率约35%～57%。此类移植较HLA相合同胞间移植风险大，主要原因为GVHD和相关感染。若对年龄＜35岁患者，采用高分辨率HLA配型相合的供者，在诊断后一年内进行移植，其移植相关死亡率降低，长期DFS接近HLA相合同胞间移植。NST和RIC用于年龄较大或有合并症不适合常规移植者。据EBMTG报道，0～2分者3年总生存率为70%，3～4分者为50%，≥5分者为30%。对于高危患者，也可采用HLA不全相合的Allo-SCT。若联用IM，自体移植也可尝试。
HLA相合同胞间移植后复发率约20%～25%，而无关供体移植较之为低。移植后复发的主要治疗方法：①立即停用免疫抑制剂;②药物治疗；③DLI，缓解率65%～75%，并发症为GVHD和骨髓抑制；④NST或二次移植。
IM不增加移植相关发病率和死亡率，对Allo-SCT后复发患者仍然有效，有研究提示IM与DLI有协同作用。
（六）CML晚期的治疗
晚期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。加速期治疗：①Allo-SCT.HI．A相合同胞间移植和非亲缘间或单倍型移植的DFS分别为30%～40%和15%～35%。②IM:CHR，MCR和CCR分别为34%、11%～25%和11%～19%。③其他：干扰素联合化疗药物或使用联合化疗方案等。急变期治疗：①化疗：髓系急变可采用ANLL方案化疗；急淋变可按ALL方案治疗。②IM：CHR、MCR和CCR分别为8%、3%～8%和0～2%，且疗效维持短暂。③Allo-SCT：复发率高达60%，长期DFS仅15%～20%。对于重回慢性期后做移植者，其效果同AP。
【预后】
CML化疗后中位生存期约39～47个月，5年生存率25%～35%，8年生存率8%～17%，个别可生存10～20年。影响CML的主要预后因素：①初诊时预后风险积分;②治疗方式;③病程演变。近年来，Allo-SCT和IM治疗CML已经改变了CML的预后和生存。总的来说，对于CML-CP患者，IFN-α-±-Ara-C优于HU，IM又佳于IFN-α±Ara-C。Allo-SCT是公认的根治方法，适合移植者长期的CMR和治愈率约50%。IM和Allo-SCT是目前优先采用的治疗方式。
第四节慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种单克隆性小淋巴细胞疾病，细胞以正常或高于正常的速率复制增殖，大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。CLL绝大多数起源于B细胞，T细胞者较少。本病在欧美各国是最常见的白血病，而在我国、日本及东南亚国家较少见。
【临床表现】
患者多系老年，90%的患者在50岁以上发病，中位年龄65岁，男女比例2:1。起病缓慢，多无自觉症状。许多患者因其他疾病就诊时才被发现。早期症状可能有乏力疲倦，而后出现食欲减退、消瘦、发热、盗汗等症状。60%～80%患者有淋巴结肿大，多见于颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟。肿大的淋巴结较硬，无压痛，可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。偶因肿大的淋巴结压迫胆道或输尿管而出现阻塞症状。50%～70%患者有轻至中度脾大，轻度肝大，但胸骨压痛少见。晚期患者骨髓造血功能受损，可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少。由于免疫功能减退，常易并发感染。也常出现自身免疫现象，如Evans综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)等。终末期可出现幼淋巴细胞白血病(PLL)、Richter综合征（转化为弥漫大B细胞淋巴瘤等）和第二肿瘤。
【实验室检查】
（一）血象
持续淋巴细胞增多。白细胞＞10×10↑9/L，淋巴细胞占50%以上，绝对值≥5×10↑9/L（持续4周以上）。大多数患者白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞相同，胞浆少，胞核染色质呈凝块状;少数患者淋巴细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）;偶可见原始淋巴细胞。多数患者外周血涂片中可见破损细胞（涂抹细胞或“篮细胞”），该种细胞增多是CLL血象特征。可见少数幼稚淋巴细胞，常小于2%，幼稚淋巴细胞增多与疾病进展、p53基因异常和12号染色体三体相关。中性粒细胞比值降低。随病情发展，血小板减少，贫血逐渐明显。
（二）骨髓象
有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。骨髓活检白血病细胞对骨髓的浸润可呈弥漫型、结节型、间质型和结节／间质混合型，后三种情况下骨髓内常残存部分正常造血。
（三）免疫学检查
淋巴细胞具有单克隆性。源于B细胞者，其轻链只有κ或λ链中的一种，小鼠玫瑰花结试验阳性，SmIg弱阳性(IgM或IgM和IgD)，CD5、CD19、CD23、CD43、CD79α阳性，CD11c、CD20、CD22弱阳性，FMC7、CD79β阴性或弱阳性，CD10、cyclinD1阴性。患者中60%有低γ球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现AIHA。
（四）染色体
常规显带1/3～1/2的患者有克隆性核型异常。由于CLL白血病细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率低，间期荧光原位杂交(FISH)技术能明显提高异常检出率，80%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为单纯13q-(50%)和正常核型;预后较差的染色体核型包括12号染色体三体(20%)、11q↑-(20%)和17p↑-(10%);已检出的染色体异常还有6q↑-(5%)和14q↑+(10%)。
（五）基因突变
50%～60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因体细胞突变，IgVH突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞（后生发中心），此类病例生存期长；无IgVH突变者预后较差，此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。IgVH基因突变与CD38、ZAP70表达呈负相关。约10%的CLL存在p53缺失。
【诊断与鉴别诊断】
结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于5×10↑9/L，骨髓中小淋巴细胞≥40%，以及根据免疫学表面标志，可以作出诊断和分类。但需与下列疾病相鉴别：①病毒感染引起的淋巴细胞增多是多克隆性和暂时性的，淋巴细胞数随感染控制恢复正常；②淋巴瘤细胞白血病：由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来者与CLL易混淆，具有原发病淋巴瘤的病史，细胞常有核裂并呈多形性。淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构。免疫表型示SmIg、FMC7和CD10强阳性，CD5阴性；另外应该与套细胞淋巴瘤相鉴别，免疫表型为CD5、CD19、FMC7、cyclinD1阳性，CD23阴性，有特征性的染色体t(11;14)。③PLL：病程较CLL急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血和骨髓涂片上有较多的(＞55%)带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞<55%、>10%的CLL称为CLL/PL。④毛细胞白血病(HCL)：全血减少伴脾大者诊断不难，但有部分HCL的白细胞升高达(10～30)×10↑9/L，HCL细胞有纤毛状胞浆突出物、抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性、CD5阴性、高表达CD25、CD11c和CD103。⑤伴有循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤(spleniclymphomawithcirculatingvillouslymphocytes，SLVL)，为原发于脾脏的淋巴瘤，血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞，1/2～1/3伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高，CD5、CD25、CD11c和CD103阴性；CD22和CD24阳性。
【临床分期】
分期之目的在于帮助选择治疗方案及估计预后。CLL常用的分期标准包括Rai和Binet分期(表6-9-7)。
【治疗】
根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。CLL为一慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期(Rai0～Ⅱ期或BinetA期)患者无需治疗，定期复查即可。出现下列情况说明疾病高度活动，应开始化疗：①体重减少≥10%、极度疲劳、发热(38℃)>2周、盗汗；②进行性脾肿大或脾区疼痛；③淋巴结进行性肿大或直径＞10cm;④进行性淋巴细胞增生，2个月内增加＞50%，或倍增时间＜6个月；⑤激素治疗后，自身免疫性贫血或血小板减少反应较差;⑥骨髓进行性衰竭；贫血或血小板减少出现或加重。在疾病进展期（Ⅲ、Ⅳ期或C期），却无疾病进展表现者，有时也可“观察和等待”。
既往因无药物和方案能够治愈或延长CLL生存期，治疗均为姑息性，要求毒性小，能有效减轻肿瘤负荷，改善症状。近来研究发现，完全缓解(CR)患者生存期较部分缓解和无效者长，因此应致力于提高CR率和尽可能清除微小残留白血病。
（一）化学治疗
苯丁酸氮芥(chlorambucil，CLB)是烷化剂，有连续和间断两种用法。连续用药剂量为4～8mg/(m↑2·d)，连用4～8周。其间需每周检查血象，调整药物剂量，以防骨髓过度受抑制。间断用药总量0.4～0.7mg/kg，1天或分成4天口服，根据骨髓恢复情况，每2～4周为一循环。对初治CLL，烷化剂CR率不足10%,总治疗反应率50%～60%，预期中位生存期50～70个月。氟达拉滨(fludarabine，Flu)是嘌呤类似物，用量一般为25～30mg/(m↑2·d)连续3天静脉滴注，每4周重复一次。Flu的CR率达20%～30%，总反应率约80%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异。其他嘌呤类药物还有喷妥司汀(pentostatin，dCF)和克拉曲宾(cladribine，2-CdA)，烷化剂还有环磷酰胺。COP或CHOP联合方案化疗并不优于单药治疗。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺(FC)，优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，并成为治疗难治复发CLL的化疗方案之一。
（二）免疫治疗
阿来组单抗（alemtuzumab，Campath-1H）是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体，几乎全部CLL细胞表面均有CD52表达。p53缺失者对烷化剂、嘌呤类药物及CD20单抗耐药，而Campath-1H对其仍有疗效。Campath-1H能够清除血液和骨髓内的CLL细胞，也可考虑用于维持治疗。
利妥昔单抗(rituximab)是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，rituximab在CLL患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与Campath-1H相比，rituximab骨髓抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。
（三）化学免疫治疗
rituximab可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性，rituximab+-Flu的CR率和生存率高于单用Flu。FC联合rituximab(FCR)治疗初治CLL，获得CR率70%，总反应率95%，40%以上CR患者的骨髓中PCR检测未发现微小残留病，4年无治疗失败生存率为69%。这是初治CLL迄今获得的最佳治疗反应。
（四）HSCT
在缓解期行自体干细胞移植治疗CLL效果优于传统化疗，患者体内的微小残留病可转阴，但随访至4年时，50%复发。Allo-HSCT治疗CLL，可使部分患者长期存活至治愈，但患者多为老年，常规方案的移植相关并发症多，近年NST技术不断成熟，可望降低移植相关死亡率，提高存活比例。
（五）并发症治疗
因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL患者极易感染，严重感染常为致死原因，应积极治疗。反复感染者可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者，可考虑切脾。
【预后】
CLL是一种异质性疾病，病程长短不一，有的长达10余年，有的仅2～3年，多死于骨髓衰竭导致严重贫血、出血或感染。CLL临床尚可发生转化(Richter综合征)，或出现类似幼淋巴细胞白血病血象，如出现大细胞淋巴瘤病理学结构，中位生存期仅5个月。不到1%的CLL向AL转化。
（吴德沛）
